[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法

权利要求书

1.一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于，其步骤是：

将甲醇加入反应釜中搅拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加热回流15~30分钟，压滤进精烘包析晶釜搅拌，再向析晶釜中压入甲基叔丁基醚，自然冷却至室温，搅拌析晶3~4小时；所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的4.5倍到7倍，所述的甲基叔丁基醚的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的2.5倍到7倍；

离心，所得固体用甲醇洗涤，45~55℃鼓风干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶体产品。

2.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的5倍，所述的甲基叔丁基醚的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的4.5倍。

3.根据权利要求1或2所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：所述的苯甲酸阿格列汀粗品采用如下方法制得：

（1）  2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在条件下搅拌反应，冷却加水搅拌析晶，过滤水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；

（2）  2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐。

4.根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所用的（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐的的物质的量为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的物质的量的1.0~1.5倍。

5.根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的碱为碳酸氢钠或碳酸钠。

6.根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中搅拌反应的时间为3h；步骤（2）中搅拌反应的时间为6h。

7.根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤（1）和（2）中，反应温度为75~80℃。

8.根据权利要求3所述的苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐缩合时所用的纯化方法是：将反应液过滤除去无机盐，减压浓缩成油状，用二氯甲烷溶解，再加盐酸成盐，分液 ，二氯甲烷层用水提取一遍，合并水层，再将水层用乙酸乙酯洗涤，洗完后用氢氧化钠溶液将2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈游离出来，用二氯甲烷提取，最后浓缩至干再用乙醇溶解。