[发明专利]8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓及其中间体的制备方法。

背景技术

5-羟色胺是重要的中枢系统抑制性神经递质，通过对下丘脑腹内侧核和外侧区的作用，使患者产生饱感，进而减少食物的摄取，达到减轻体重的目的。其中5-HT2C受体亚型与抑制食欲具有密切的关系。

氯卡色林是作用于中枢神经系统抑制食欲的药物，于2005年由美国艾尼纳制药公司开发研制，其特异性靶点是5-HT2C，对于控制食欲有很强的作用，而对于5-HT2A或者5-HT2B受体则没有作用，这两个受体分别与心血管疾病和引起幻觉相关。

由于目前所有文献报道的氯卡色林的合成制备路线中均未使用不对称合成技术，都是在最后阶段对本发明所制备的目标化合物式Ⅰ化合物进行拆分才得到氯卡色林，所以式Ⅰ化合物是合成氯卡色林过程中最重要的中间体。

目前为止，专利文献中已有报道的具有潜在工业价值的氯卡色林及其中间体的相关合成路线以及工艺见下：

路线一：

在专利WO2005/019179中公开了路线一所述路线，先以对氯苯乙胺与2-氯丙酰氯反应后得式Ⅲ化合物，由式Ⅲ化合物在三个当量氯化铝催化下熔融发生傅克反应生成式Ⅱ化合物，纯化后再利用硼烷四氢呋喃络合物还原制备式Ⅰ化合物的方法。该方法所用氯化铝当量过大，工业放大后不利于处理，对环境也不友好，该路线具有较大的改进空间。

路线二：

在专利WO2005/019179中同时公开了路线二所述路线，式Ⅲ化合物先利用硼烷四氢呋喃络合物还原得式Ⅴ化合物后，再用1.5个当量左右的氯化铝关环获得式Ⅰ化合物。

路线三：

专利WO2007/120517中公开了路线三所述路线，以对氯苯乙醇为原料，用三溴化磷进行溴化后再与异丙醇胺反应得到相应的产物，再用氯化亚砜氯化制得式Ⅴ化合物，用氯化铝关环得式Ⅰ化合物。该路线使用了三溴化磷，工业使用较危险且污染也大。

路线四：

专利WO2008/070111中公开了路线四所述路线，以对氯苯乙酸替代路线三中对氯苯乙醇为原料，其与异丙醇胺进行缩合后再还原，之后经过类似路线三步骤得到终产物。该路线所用缩合试剂为硼酸，苯硼酸，缩合反应需要长时间分水，对水分要求高，生产周期长。

路线五：

专利CN103333111A中公布了路线五所述路线，该路线又以对氯苯乙酸酯替代对氯苯乙酸为原料，与异丙醇胺进行酰胺化反应，再经氯化，还原，成环反应得到式Ⅰ化合物。该路线所用原料对氯苯乙酸酯不是常用工业原料，不易大量获取，成本较高。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的不足，提供一种成本更低、操作方便、生产安全、收率高的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种制备式(I)化合物或其盐的方法，其包括如下步骤：

i)：式(III)化合物与氯化铝反应，得到式(II)化合物；

ii)：式(II)化合物在硼氢化钠与步骤i)中所用氯化铝的共同作用下进行还原反应，得到式(I)化合物；

其反应过程为：

在步骤i的反应结束后，不对式(II)化合物(8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-2-酮)进行分离纯化，而将其直接用于步骤ii的反应中。

本发明中的式Ⅲ化合物可按现有方法制备，例如参照WO 2005/019179已经公布的方法，本领域的技术人员可以通过对氯苯乙胺与2-氯丙酰氯在诸如三乙胺这样的缚酸剂作用下利用一般的成酰胺反应方便制得式Ⅲ化合物，同样利用公布的方法可以进一步纯化得到式Ⅲ化合物。