[发明专利]8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备方法

权利要求书

1.一种制备式(I)化合物或其盐的方法，其特征在于包括如下步骤：

i)：式(III)化合物与氯化铝反应，得到式(II)化合物；

ii)：式(II)化合物在硼氢化钠与步骤i)中所用氯化铝的共同作用下进行还原反应，得到式(I)化合物；

其反应过程为：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤i的反应结束后，不对式(II)化合物进行分离纯化，而将其直接用于步骤ii的反应中。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤i的反应中，氯化铝与式(III)化合物的摩尔比为2.5:1～1:1，优选2:1～1.6:1，进一步优选1.8:1。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤i的反应中，反应温度120℃～180℃，优选140℃～160℃，进一步优选150℃～160℃。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，式Ⅱ化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:4～1:0.5，优选1:2.5～1:1.5，进一步优选1:2。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，反应温度为35℃～120℃，优选40℃～120℃，进一步优选40℃～80℃。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，进一步加入三甲基氯硅烷，其中三甲基氯硅烷与硼氢化钠的摩尔量比为0.05:1～1:1，优选0.05:1～0.2:1。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，其反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种或几种，优选1,2-二氯乙烷或四氢呋喃。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤i的反应中，其反应时间为5～12h，优选6～10h；在步骤ii的反应中，其反应时间为6h～48h，优选为12h～36h；或者式(I)化合物进一步与酸或酸性气体反应制备式(I)化合物的盐。

10.一种制备式(V)化合物或其盐的方法，其特征在于包括如下步骤：

a)：以对氯苯乙腈和2-氯丙酸为原料，在羧酸活化试剂的存在下，反应生成式(Ⅳ)化合物；

b)：式(Ⅳ)化合物在还原剂作用下进行还原反应得到式(V)化合物；

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤a中，所述羧酸活化试剂选自三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐或三甲基氯硅烷中的一种或几种，优选三氟甲磺酸酐；羧酸活化试剂与对氯苯乙腈的摩尔比为0.1:1～2:1，优选0.25:1～1:1。

12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤a中，向反应中加入催化剂，催化剂选自氯化锌、氯化铝、四氯化锡、氯化钴、氯化铁、氯化亚铁、氯化镁、氯化钯、氯化镍、三甲基氯硅烷中的一种或几种；催化剂与对氯苯乙腈的摩尔比为1:1～0.1:1。

13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤a中，2-氯丙酸与对氯苯乙腈的摩尔比为1:1～10:1，优选1.5:1～5:1；该步骤中的反应温度为-10℃～120℃，优选0℃～75℃。

14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤b中，所述还原剂选自硼烷、二烷基硼烷、碱金属三烷基硼氢化物、碱金属铝氢化物、碱金属三烷氧基铝氢化物、二烷基铝氢化物或H₂，其中可任选地存在还原助剂；或者还原剂选自硼烷四氢呋喃络合物与硼烷二甲硫醚络合物。

15.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤b中，还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾，且其中存在还原助剂，还原助剂选自氯化铝、氯化锌、氯化镁、四氯化钛、氯化钴、氯化镍、氯化钯、氯化铁、氯化亚铁、碘、三甲基氯硅烷中的一种或多种。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其特征在于在步骤b中，还原剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为1:1～10:1，优选1:1～6:1；任一一种还原助剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为1:1～20:1，优选为1:10:1。

17.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤b中，反应温度为40℃～110℃；优选60℃～80℃。反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种或几种，优选1,2-二氯乙烷或四氢呋喃；或者式(V)化合物进一步与酸或碱反应得到式(V)化合物的盐。