[发明专利]用磷钨杂多酸相转移催化剂催化合成左磷右胺盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左磷右胺盐的制备方法，具体地说是一种用磷钨杂多酸相转移催化剂催化氧化制备左磷右胺盐的方法。

背景技术

磷霉素是一种毒副作用小的广谱抗菌药，与大多数抗菌素具有协同作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷式菌、变形杆菌等均敏感，可抑制细菌细胞壁的合成，是一种繁殖期的杀菌剂，应用范围十分广泛。在磷霉素工业生产过程中，顺丙烯磷酸的环氧化反应是Glamkowski法化学合成磷霉素的关键步骤之一，目前国内外采用均相的钨酸钠作其环氧化催化剂。该催化剂活性高，能使顺丙烯膦酸于较低温度下实现环氧化，但是该催化剂一般只能使用一次，生产成本较高，同时存在环境污染问题。

CN1385435使用溶解性较好的钼酸钠或是钼酸铵做环氧化催化剂，其催化效果与钨酸钠相当，但是其也只能使用一次，难以回收利用；JP7805120使用钛的四异丙基络合物为催化剂，以金属过氧化物(如BaO₂)和过二硫酸铵((NH₄)₂S₂O₈)为氧化剂进行该环氧化反应，由于催化剂和氧化剂价格昂贵，使用不便，故未能实现工业应用；清华大学史洪昌等人在[Tetrahedron,2004,60,10993-10998]中报道了手性金属钨和钼的salen配合物不对称催化顺丙烯膦酸的环氧化反应，但是该催化剂制备复杂且价格较贵，所以未得到应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种左磷右胺盐的制备方法，以克服现有技术合成方法中催化剂不能循环使用制约产品的生产成本的缺陷。

本发明的目的是这样实现的:

以顺丙烯膦酸和过氧化氢溶液为原料，在工业乙醇和添加剂存在下，用磷钨杂多酸相转移催化剂催化合成左磷右胺盐；产品分离后，滤液用一定浓度的溶液A调节pH，可使催化剂完全析出，实现的催化剂循环使用，可重复使用3次；每次催化剂的回收率较高。

本发明的积极效果在于催化剂的催化活性高，能够循环使用，降低了产品的生产成本。

具体实施方式

实施例1

在装有磁力搅拌、温度计的三口瓶中，加入3.0g顺丙烯膦酸粗品，10mL质量浓度95％的乙醇，室温下搅拌溶解。水浴控温至30-40℃，缓慢滴加α-苯乙胺，调节pH＝5.5-6.0，滴毕继续搅拌5min。加入0.1714g催化剂湿品(含乙醇量约30wt％)和0.03gEDTA，加热至40-50℃，缓慢滴加3.065g质量浓度30％的过氧化氢溶液，滴加完毕后，50℃保温反应，¹HNMR检测反应。反应完成后，降温至-5～-10℃，保温0.5h，抽滤，滤饼用0～-5℃的乙醇洗，精制得左盐(¹HNMR确认结构：(1R,2S)-(-)-顺-1,2-环氧丙基磷酸-R-(+)-α-苯乙胺盐)。滤液升至室温，在搅拌条件下加入质量浓度5％的水合肼溶液，调节pH＝6.5左右，离心分离回收催化剂。将回收的催化剂返回到上述反应，重复实验，催化剂循环使用3次，每次的回收量相当于上次的0.88倍左右，重复过程催化剂表现出良好的催化活性。

催化剂循环使用三次无明显差异，具体记录如下：

实施例2

在装有磁力搅拌、温度计的三口瓶中，加入3.0g顺丙烯膦酸粗品，10mL质量浓度95％的乙醇，室温下搅拌溶解。水浴控温至30-40℃，缓慢滴加α-苯乙胺，调节pH＝5.5-6.0，滴毕继续搅拌5min。加入0.0857g催化剂湿品(含乙醇量约30wt％)和0.03gEDTA，加热至40-50℃，缓慢滴加3.345g质量浓度30％的过氧化氢溶液，滴加完毕后，50℃保温反应，¹HNMR检测反应。反应完成后，降温至-5～-10℃，保温0.5h，抽滤，滤饼用0～-5℃的乙醇洗，精制得左盐(¹HNMR确认结构：(1R,2S)-(-)-顺-1,2-环氧丙基磷酸-R-(+)-α-苯乙胺盐)。滤液升至室温，在搅拌条件下加入质量浓度5％的水合肼溶液，调节pH＝7左右，离心分离回收催化剂。将回收的催化剂返回到上述反应，重复实验，催化剂循环使用3次，每次的回收量相当于上次的0.92倍左右，重复过程催化剂表现出良好的催化活性。

催化剂循环使用三次无明显差异，具体记录如下：

实施例3