[发明专利]取代黄酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类黄酮类化合物，本发明还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备用于治疗与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病或症状的药物、抗肿瘤药和增效剂中的用途。 

  

背景技术

细胞凋亡是细胞受到某种信号刺激后进行的程序化死亡，是细胞的一种基本生物学现象。而Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡通路起重要的调节作用。它可以分为抗凋亡成员（如Bcl-2、Bcl-x_L、Mcl-1等）和促凋亡成员两类。研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员过度表达可导致正常细胞凋亡通路受阻，与许多疾病（如肿瘤、自身免疫性疾病等）的发生相关，特别是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一。（Nature 2000, 407, 796-801; Nat Rev Cancer 2004, 4, 592-603.） 

研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员被发现在许多肿瘤中过度表达，在不同肿瘤以及不同肿瘤亚型中的表达水平不同（Oncogene 2003, 22, 8590-607; Oncogene 2008, 27, 6398-406）。通过抑制肿瘤细胞中过度表达的抗细胞凋亡成员的抗凋亡作用，可以恢复其正常的凋亡通路，增加其对化疗放疗的敏感性，是治疗肿瘤的新策略。Bcl-2蛋白家族抗细胞抗凋亡成员是通过其表面的疏水凹槽与促凋亡成员的Bcl-2蛋白家族保守区域（BH）3结合而发生相互作用，来调节细胞正常的生理凋亡。小分子抑制剂通过结合于抗凋亡成员表面疏水凹槽，可以干扰促凋亡成员BH3区域与之结合起到促进细胞凋亡的作用。（Nat Rev Cancer 2005, 5, 876-85; Kelly, P. N.; Cell Death Differ 2011, 18, 1414-24.）近些年该类小分子抑制剂引起了研究者的广泛兴趣，通过不同途径发现了一系列小分子抑制剂，其中有四个（ABT-199，ABT-263，AT-101，GX15-07）作为口服抗肿瘤药物进入临床研究。研究结果表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂展现出较好的抗肿瘤作用和对其他抗肿瘤药物或放射治疗的增效协同作用，具有很好的发展前景。（Nat Rev Drug Discov 2008, 7, 989-100; 中国新药杂志 2008, 17, 2008-2013.；药学进展 2004, 28, 97-103；Clin Cancer Res 2012, 18, 1-7; J Thorac Oncol 2011, 6, 1757-1760; Lung Cancer 2011,74, 481-485）

发明内容

本发明目的是为了提供一类新型黄酮类化合物或其药学上可接受的盐。本发明同时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途和组合物。 

本发明以本实验室前期发现的具有Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员抑制活性的木犀草素等黄酮类化合物为先导化合物，采用计算机辅助药物设计技术，设计、合成了一类全新结构的黄酮类Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂，对多种肿瘤细胞的活性测试表明，该类化合物显示了良好的抗肿瘤活性，有望开发成为一类全新结构的抗肿瘤新药。 

  

在本发明的第一方面，提供了一种通式(Ⅰ)所示的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物：

式中，R_1a、R_1b、R_1c、R_1d、R_1e、R_1f独立地为下列基团中的任一类：a) 氢；b) 羟基；c) 氨基；d) 取代的C1-8的直链或支链烷氧基；e) –O(CH₂)_nR₂；f) -(CH₂)_nR₂；g) 取代的C1-8的直链或支链烷基；h）取代的C2-6的直链或支链烯基；i）取代的C2-6的直链或支链的炔基；j) 取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；

n为1-8，R₂为取代的苯基或3-8元杂环芳基；

所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、磺酸基、羧基、羟基、氨基。