[发明专利]一种药用叶酸的纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种药用叶酸的纯化方法。

技术背景

叶酸(folic acid)是一种广泛存在于绿色蔬菜水果中的B族维生素。1941年，美国学者Mitchell等人在菠菜中发现了这种具有抗贫血作用的化合物，因为这种化合物主要源于植物叶片，故此命名为叶酸。1945年，Angier等人合成了叶酸并完成了其结构的测定。

叶酸被称为维生素B₉或者Bc，其化学名为蝶酰谷氨酸。叶酸的结构中包含，蝶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸结构。叶酸成品为一种橙黄色晶体，加热至250℃分解。叶酸是维持生命体正常生命活动过程中所必需的一类有机物质，被机体吸收后，可以代谢组成多种活性辅酶参与到生命活动的各个过程中。它的主要用途包括：(a) 参与核酸的合成，促进细胞的分裂和繁殖。(b) 构成血红蛋白的重要成分。(c) 推动多种氨基酸的转化。(d) 供给神经末梢生成和传递神经冲动的重要化学物质。

叶酸的摄入不足可引起多种相应的缺乏症，有证据表明：叶酸的缺乏与新生儿畸形、巨红细胞贫血和心血管疾病有重大关联。叶酸的缺乏还与老年痴呆症、寄生虫病、坏血症和类风湿性关节炎等多种疾病有直接或间接的关系。最新研究还发现，叶酸还具有相当的抗癌活性，虽然抗癌机制还不清楚，叶酸抗癌活性的发现为我们进一步了解、控制，进而治疗癌症提供了新的方法和途径。近年来，医学研究还发现，叶酸还对精神分裂症有缓解作用，可治疗慢性萎缩性胃炎，抑制支气管鳞状转化，预防和治疗因高同型半胱氨酸血引起的冠状动脉硬化症以及心肌损害、心肌梗塞等症。

叶酸和叶酸的相关制品已经广泛应用于食品、药品、饲料、科研和化工业。早在1998年，美国食品与医药管理局(FDA)就已经实施了对于谷物制品的叶酸强化规定。英国政府或与2015年推行叶酸强化面粉政策。中国也将逐步推进“7+1”营养强化面粉，叶酸是其中的七种基础配方之一。据不完全统计，在发展中国家，叶酸和叶酸的相关产业可涉及到约7%～9%的GDP。目前叶酸的获得主要依赖化学合成，现在国内生产叶酸的普遍方法为：N-对氨基苯甲酰谷氨酸、三氯丙酮和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐作为中间体来制备叶酸粗品。叶酸是关系到国计民生的重要资源，叶酸工业的发展也是一个国家实力的重要体现。

目前，全球叶酸的总产量约为900-1000吨；这其中5%的高纯叶酸为药用叶酸。而且药用叶酸的需求量也呈现出逐年递增的态势。叶酸纯化的方法可以分为盐精制法和酸精制法两大类。

专利US2694710和US2634271分别介绍了纯化叶酸的方法，上述专利介绍的纯化方法所得到的样品，经检测，已不能满足现在医药用叶酸质量标准。而现有的其他方法，要么是无法实现工业化，要么纯化成本较高，因此，寻找到一条既经济实用又操作简便的精制方法变得十分迫切。

发明内容：

本发明针对现有叶酸精制的技术不足，提供了一种药用叶酸的纯化方法，其利用酸碱法对叶酸粗品进行纯化，可以重复性的制备符合药典标准的叶酸成品；其成本低廉、操作简便、易于放大；另一方面能有效的提高叶酸的纯度和生产效率，有利于在规模化生产中开发应用。

本发明是采用以下技术方案来实现的：

一种药用叶酸的纯化方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）将叶酸粗品加入到纯化水中，加热至90～100℃，分批加入固体碱，调节pH=11-13，待固体完全溶解，加入活性炭，加热至沸腾并保持微沸45 min，趁热过滤；母液趁热缓慢滴加酸溶液，调节pH=2.5-3.5，降温搅拌析晶，抽滤、干燥；

（2）将30-50%的硫酸溶液缓慢加入到上述一次精制的叶酸中，控制温度45-60℃，搅拌，直至固体完全溶解，搅拌半小时；缓慢滴加纯化水，控温55-75℃，加大搅拌力度，固体析出，降温，抽滤，少量乙醇洗，干燥；

（3）将上述二次精制品加入到纯化水中，加热至90～100℃，分批加入固体碱，调节pH=11-13，待固体完全溶解，加入活性炭，加热至沸腾并保持微沸45 min，趁热过滤；母液趁热缓慢滴加酸溶液，调节pH=2.5-3.5，降温搅拌析晶，抽滤，分别用碳酸氢钠溶液、纯化水和少量乙醇洗涤，鼓风干燥，收率为68-75%。

优选的，步骤（1）和（3）中，所述固体碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述酸溶液为6-12M浓度的盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或甲酸溶液；更优选的，所述固体碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述酸溶液为6M浓度的盐酸溶液。