[发明专利]恩杂鲁胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，尤其涉及一种恩杂鲁胺的制备方法。

背景技术

恩杂鲁胺，化学名：4-(3-氟-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，CAS:915087-33-1，结构：

恩杂鲁胺是Medivation在加利福尼亚大学的许可下，与AstellasPharma公司共同开发并上市的雄性激素受体(AR)拮抗剂。用于治疗曾接受过多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌。

目前，文献公开的恩杂鲁胺的制备方法包括下列几种：

一、查尔斯·L·索耶斯等人(CN101222922B)报道恩杂鲁胺的制备方法：以4-硝基-2-氟苯甲酸为起始原料，经甲酰胺化、还原得N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺，然后与丙酮氰醇缩合得4-((2-氰基丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，最后与4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈在DMF中微波条件下加热11小时制得恩杂鲁胺。该方法缺点：①反应用到微波辐射，不适合放大；②后处理用到柱层析，不适合工业化生产；③反应收率低，收率仅25％，成本高。制备方法如下所示：

二、梅迪维新前列腺医疗股份有限公司报道(CN103108549A)以4-溴-2-氟苯甲酸为起始原料，经甲酰胺化，与2-氨基异丁酸缩合得2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸，然后经碘甲烷酯化制得2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸，最后与4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈在DMSO和醋酸异丙酯中加热反应制得恩杂鲁胺，但该方法所得产品纯度欠佳，不是最佳的生产工艺。制备方法如下所示：

三、梅迪维新前列腺医疗股份有限公司在专利(CN103108549A)中报道的另一条工艺路线是以4-溴-2-氟苯甲酸为起始原料，经甲酰胺化，与2-氨基异丁酸缩合制得2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸，然后与4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈在EDCI作用下，缩合得4-((1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，最后与硫光气关环得恩杂鲁胺。该方法中间体4-((1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺与硫光气反应收率较低，且需要柱层析分离纯化，不适合工业化生产。制备方法如下所示：

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的恩杂鲁胺的制备方法，该方法操作简单、适合工业生产。

本发明的制备方法包括以下步骤：

以2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸为起始原料，在非质子性有机溶剂环境中，加入无机碱或有机碱，在合适的温度下，与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈反应得到目标产物。

优选的，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈，更优选三氯甲烷。

优选的，所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或N-甲基吗啉，更优选三乙胺。

优选的，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠，更优选氢氧化钠。

优选的，4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸的当量比为1.0-2.0:1，更优选1.2:1。

优选的，三乙胺与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸的当量比为1.0-2.0:1，更优选1.2:1。

优选的，氢氧化钠与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸的当量比为1.0-2.0:1，更优选1.2:1。

优选的，所述合适的温度范围是40～80℃，更优选40-50℃。

优选的，所述合适的反应时间范围是1-10小时，更优选2～3小时。

特别优选的，所述制备方法的反应路线如下所示：

进一步优选的，所述制备方法还包含对所得产品用精制试剂进一步精制的环节，所述精制试剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或二氯甲烷。

本发明的制备方法有以下优点：