[发明专利]右兰索拉唑甲胺盐化合物及其制备方法和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及右兰索拉唑甲胺盐化合物和它的制备方法，以及包含它的药物组合物，用于预防和治疗胃酸相关的疾病，属于药物合成技术领域。

背景技术

右兰索拉唑(Dexlansoprazole，式1)是日本武田制药公司研发的食管炎治疗新药，2009年1月30日经美国FDA批准上市，该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的单对映体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度糜烂性食道炎，比兰索拉唑具有更高的生物利用度和更少副作用。

式1所示的右兰索拉唑结构本身具有不稳定性，与埃索美拉唑类似，游离态的手性中心遇到强无机碱容易消旋，暴露在酸性空气中则很快颜色变黑，埃索美拉唑必须制备成埃索美拉唑镁或者埃索美拉唑钠后才适合制剂需要。但与埃索美拉唑不同的是，右兰索拉唑不容易形成上述的盐类，或者即使成盐也不容易纯化，因此，右兰索拉唑只有游离态直接使用于制剂的制备，尚未见将右兰索拉唑制备成盐并作为药物组合物的报道。但是右兰索拉唑结构和性质本身的缺陷，不仅造成了原料使用和保存的困难，而且造成了制剂处方的复杂化，比如日本武田公司的右兰索拉唑制剂，无论是延释胶囊、延释口腔崩解片，或与其它药物如阿莫西林、克拉霉素的组合，以及其他厂商的仿制药产品,都需额外加入碳酸镁作为一种碱性保护剂，并把右兰索拉唑做成肠溶包衣微粒。

为了克服右兰索拉唑稳定性差的缺点，现有的公开研究报道都致力于开发一种稳定的右兰索拉唑晶型。其中日本武田公司公布了一系列晶型研究结果，比如WO2000/78745(同族专利CN1150186C)公开了一种无水晶型(以下简称Form I)和一种含1.5分子结晶水的水合物晶型(以下简称Form II)。WO2001/87874公布了一种从0～1.0之间不确定结晶水分子数的水合物晶型。稍后又有WO2002/44167公布了与Form I具有相同晶面间距(d)特征峰的晶型。武田公司在WO2009/88857又系统公布了Form I、II、III、IV、V、VI晶型及Form I的甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、1.5水合物(继续烘干又得到1.0水合物)，而且也公布了上述所有晶型之间互相转化的制备过程。TEVA公司在WO2010039885中公布了从Form X到Form XIV的一系列晶型。韩国HANMI公司在WO2010/056059公布了一种Form A晶型。上述公司虽然声称制备得到了稳定的晶型，但是实际都没有彻底克服右兰索拉唑稳定性差的缺点。

基于上述右兰索拉唑结构本身存在的缺陷，如果能开发出一种容易纯化的右兰索拉唑盐，稳定右兰索拉唑分子结构中亚砜的手性中心，并从根本上改善右兰索拉唑的稳定性，将是非常有必要和有利的。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，即右兰索拉唑结构本身稳定性差的缺点，提供了一种结构如式2所示的右兰索拉唑甲胺盐化合物，该化合物具有容易制备、纯度高、稳定性好及水溶性优于右兰索拉唑的特点，能较好地满足制剂的要求。

本发明还提供了上述右兰索拉唑甲胺盐化合物的制备方法，以及将其用于药物制剂的制备和使用。

为了更好地阐述本发明的目的之一，即提供了一种右兰索拉唑甲胺盐化合物，同时为了更深入地了解和确认右兰索拉唑甲胺盐化合物的真实结构，我们培养了其单晶，并经X-射线衍射解析其空间结构，进而探讨其优越的性能。右兰索拉唑甲胺盐的分子空间结构解析显示属单斜晶系，空间群P2₁，晶胞参数：a＝9.1754(2)b＝7.0688(5)c＝14.8167(3)α＝γ＝90.0°,β＝95.256(10)°,晶胞体积V＝956.96(3)晶胞内不对称单位数Z＝2。其分子立体结构投影图如图1所示，其沿a轴方向的晶胞堆积投影图如图2所示。