[发明专利]1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗血栓栓塞性疾病药物利奥西呱的中间体的合成方法，具体涉及一种1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法。

背景技术

利奥西呱（riociguat）可用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和肺动脉高压(PAH)，其结构式如下：

Chem. Med. Chem.2009,4,853-865公开了上述利奥西呱的合成方法，其步骤如下所示：

因此，1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐作为合成利奥西呱的重要中间体，研究1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法具有重要意义。

US20020173514A1（公开日2002年11月21日）公开了一种1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，具体反应式如下所示：

该合成方法存在的不足是：原料（1）和原料（2）是价格高，导致成本高，而且前两步的收率较低，只有40%多，最后一步收率也只有70%多，导致总收率偏低；后处理需要层析，操作麻烦，无法适应大规模生产应用。

WO2013086935A1（公开日2013年6月20日）公开了一种1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：以3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶为原料；与邻氟溴苄反应得到化合物；与氰基锌反应得到化合物；与甲醇钠，氯化铵，醋酸，甲醇反应得到化合物；与氯化氢气体反应即得，具体反应式如下所示。

但是该合成方法存在的不足是：在Ⅷ步骤反应中，需要加入锌粉、氰基锌、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁和四(三苯基膦)钯， 这些原料不但昂贵，而且使用也不方便，比如四(三苯基膦)钯暴露于空气中会变成棕色，需要储存于氩气氛围中，对使用条件和操作要求苛刻，这给使用操作带来很大的麻烦；另外，步骤Ⅶ的收率只有70%，步骤Ⅷ的收率只有63%，显然由上述的化合物（9）到化合物（6）这两步的收率只有42%左右，这严重制约了最后的总收率。

因此，虽然上述现有技术公开了一些1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，能够满足一定的需要，但是由于存在上述缺陷，使得对于1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法仍具有进一步的改进需求，这也是该技术领域内的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。

发明内容

为了克服现有技术存在的总收率低、操作麻烦和原料昂贵的技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，从而完成了本发明。

本发明通过以下技术方案实现，具体而言，涉及一种1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：

步骤一，将化合物（3）与邻氟苄溴在DMF和碳酸钾存在的条件下进行反应得到化合物（4）；

步骤二，将化合物（4）溶于无水甲醇中，然后加入甲醇钠，搅拌，反应，得到含有化合物（5）的溶液；

步骤三，将所述含有化合物（5）的溶液与氯化铵、冰醋酸在氮气保护下进行回流，然后减压蒸除溶剂，向残留物中加入丙酮搅拌，过滤，然后向滤饼加入水，再加入碳酸钠搅拌，然后乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩除去溶剂，获得残余物，在冰浴下搅拌条件下，向残余物中滴加盐酸乙醚溶液至不再产生沉淀，抽滤得到类白色固体产物化合物（6）。

优选的，步骤一中，所述化合物（3）、 邻氟溴苄、碳酸钾的摩尔数之比为1 :(1~2) : (1~2.5),进一步优选1 :1.5:1.5。

优选的，步骤一中，所述反应的温度为45℃，时间为10小时。

优选的，步骤二中，所述化合物（4）和所述甲醇钠的摩尔数之比为1:(3~5) ,进一步优选1:4。

优选的，步骤二中，所述反应的温度为室温，时间为2小时。

优选的，步骤三中，所述冰醋酸、氯化铵和碳酸钠的摩尔数之比为1:(2~3):(1~2) ,进一步优选1:2.5:1.5。

优选的，步骤三中，所述回流的时间为12 小时。