[发明专利]放射免疫偶联物和其用途

说明书

本申请是申请日为2011年1月28日，申请号为201180007272.9，发明名称为“新颖的放射免疫偶联物和其用途(于2012年8月20日通过补正修改为“放射免疫偶联物和其用途”)”的申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及血液癌症的放射免疫疗法，该放射免疫疗法是利用一种细胞毒性极高的经过放射性标记的单克隆抗体来进行。

发明背景

针对非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)已采用了一种利用经过放射性标记的抗体进行的疗法，并且该疗法是一种目前已获得批准的方法。市场上有两种产品，即，Zevalin^TM和Bexxar^TM，并且这两种产品都以CD20抗原为目标(Jacene等人,2007)。

免疫治疗剂利妥昔单抗(rituximab)(Rituxan^TM/Mabthera^TM)也以CD20抗原为目标。针对同一目标的治疗方法所存在的一个问题是，有可能在病程期间发生免疫表型漂移(immunophenotypic drift)(Ngo等人,2009)，当在利妥昔单抗疗法中随时间重复CD20疗法时，或者如果在长期的利妥昔单抗疗法后给予基于CD20的放射免疫疗法(radioimmunotherapy，RIT)，该免疫表型漂移会引起CD20疗法的作用减弱。

很多接受了针对CD20的疗法的患者最终将会出现复发(Buchegger等人,2006；Gordon等人,2004)。因此，对于一种在NHL患者体内以除CD20外的另一种抗原为目标的放射免疫疗法(RIT)存在。

在RIT的早期开发过程中，对CD37和CD20两种抗原作为目标进行了评估(Press等人,2001)。由此得出结论，以CD20为目标的RIT更为适合，并且因此放弃了针对CD37的RIT的开发。因而，在所属领域中已知多种单克隆抗体适用于针对淋巴瘤的RIT中，但以CD20为目标的放射免疫偶联物(radioimmunoconjugate，RIC)优于以CD37为目标的RIC(Press等人,2001)。

近年来，CD37已引起了一些新的关注(Heider等人,2009；Grosmaire,2007)，它主要是作为使用嵌合或人源化抗体构建体的免疫疗法的目标。这些研究提出，不要使用常规的鼠类IgG单克隆抗体，因为这些鼠类抗体会诱导患者体内产生人类抗小鼠的抗体(HAMA)，这可能会引起不适，并且降低免疫疗法的功效。

在RIT中，常规的鼠类单克隆抗体仍被认为是值得关注的，因为所用蛋白质剂量总体而言较低，而且无需如同免疫疗法同样程度地重复进行治疗。鼠类IgG的清除总体而言也比鼠类IgG的人源化或嵌合型式略快，这一点至少在某些背景下从RIT的全身辐射暴露来讲可能更恰当。应注意的是，Bexxar和Zevalin两者都是基于鼠类抗体。

在先前一项旨在评估HH1是否适于制备放射免疫偶联物的研究中，曾将CHX-A-DTPA与HH1偶联，并且用^205,206Bi标记该偶联物，来达到建立体外模型的目的(Henriksen等人,1997)。

对铋与HH1或与抗生蛋白链菌素(streptavidin)的偶联物在细胞系Raji中的摄取情况进行了比较。在铋与抗生蛋白链菌素的偶联物的情形中，细胞曾用生物素化的HH1预先饱和。

已发现，当用²¹²Bi或²¹³Bi进行标记时，确保功能性RIC所需的螯合剂数目是一个限制性因素。因此，提出了使用生物素化的HH1来代替基于HH1的RIC。一旦结合于细胞，该生物素化的HH1因而就可以作为经过放射性标记的抗生蛋白链菌素的目标。

因此，该项研究提出，由于用发射α-粒子的放射性核素标记的HH1在认为HH1可耐受的螯合剂浓度下的比活性不足以保持足够的结合能力，故该HH1不太有用。

该论文还指出，与α-发射体相比较，β-发射体将更不适合构建功能性RIC(Henriksen等人,1997)，因为其作者指出，由于交叉放射(cross-fire)对于获得足够的效应至关重要，故利用β-发射体的靶向性放射疗法弥散性疾病较差。

因此，上文列举的研究提出，在放射免疫疗法中不要使用直接螯合的HH1，而且在基于β-发射体的RIC中也不要使用HH1。

发明概述