[发明专利]酰胺类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种酰胺类化合物及其制备方法。属于医药合成领域。

背景技术

深静脉栓塞形成大都发生于制动状态，尤其是骨科大手术。致病因素有血流缓慢、静脉壁损伤和高凝状态三大因素。髋关节周围骨折术后和髋、膝关节置换术后易发生深静脉血栓(DVT)，若治疗不及时，极有可能导致患者的下肢功能丧失，严重者可能会形成肺栓塞(PE)而致死。因此，静脉栓塞相关疾病日益成为危害健康的疾病，抗凝治疗是必不可失的措施。

化合物c是由德国拜耳公司与美国强生公司联合开发研制的第一个口服直接Xa因子抑制剂。已在欧盟、美国和中国等多个国家批准上市。临床上批准用于预防择期全髋关节或全膝关节手术成年患者静脉血栓的形成，降低非瓣膜性房颤患者脑卒中风险，还可用于治疗深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)以及预防DVT和PE复发。

专利WO2004060887A1公开了制备化合物c的路线，如下述路线所示：

根据工艺条件和反应机理分析，化合物c合成中会产生该有关物质a1，且在得到的多批化合物c中均存在0.01％～0.1％的化合物a1，化合物a1从化合物c中靠结晶、柱层析等方法难以得到，因此，截至目前，现有技术中尚未报道过或者得到过化合物c在合成中产生的有关物质a1，也没有化合物a1结构式或者制备方法的相关报道。

发明内容

本发明提供了一类酰胺类化合物及其制备方法。本发明所述的酰胺类化合物a，为化合物c在合成中产生的有关物质。因此，本发明的化合物a可用作化合物c质量控制中有关物质的对照品或者标准品。本发明技术方案如下：

本发明提供一种式a的化合物，

其中，R₁选自5-氯噻吩-2-羰基、4-氯噻吩-2-羰基、3-氯噻吩-2-羰基、4，5-二氯噻吩-2-羰基，并且R₁上的羰基与氮连接；优选地，R₁选自5-氯噻吩-2-羰基、4，5-二氯噻吩-2-羰基；更优选地，R₁为5-氯噻吩-2-羰基。

本发明还提供了上述所述的化合物的制备方法，包括将式b的化合物与式e的4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐在溶剂中和缩合剂存在下反应制得式a化合物的步骤，

其中，所述的R₁同上述所述定义。

上述所述的制备方法，其中所述的缩合剂选自EDC·HCl(即1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、CDI(即N,N'-羰基二咪唑)、HOBT(即1-羟基苯并三唑)或DMAP(即4-二甲氨基吡啶)；优选地，所述的缩合剂为EDC·HCl。

上述所述的制备方法，其中所述的溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；优选所述的溶剂为二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺比例为1:1的混合溶剂。

上述所述的制备方法，其中，所述溶剂使用的量，优选为1g化合物b采用8-10mL溶剂。

上述所述的制备方法，其中，所述化合物b/所述缩合剂的用量摩尔比，优选为1:1-1:1.2。

上述所述的制备方法，其中，所述化合物b/化合物e的摩尔比，优选为1:1。

上述所述的制备方法，其中，所述反应的反应温度优选为0℃-50℃，更优选反应温度为0℃-25℃。

上述所述的制备方法，其中还包括由式c化合物制得式b化合物的步骤，所述步骤中，式c化合物水解得到式d化合物，式d化合物酰胺化得到式b化合物，

其中，所述的R1同上述所述定义。

其中，所述的水解反应为化合物c在酸性条件下，吗啉酮开环，得到化合物d。

其中所述的酰胺化反应为化合物d与酰卤试剂R1-X(X选自卤素，优选为氯)可在常规的酰胺化反应条件下进行。例如，在合适溶剂(如水、丙酮等)中，在碳酸钾存在下，化合物d和酰卤试剂R1-X(R1如上所定义；X选自卤素，优选为氯)进行酰胺化反应，得到化合物b。

作为本发明另一目的，还提供了本发明上述所述的式a化合物(即化合物a)的用途，其中，该化合物用作化合物c质量控制中有关物质的对照品或者标准品，或者用于化合物c的杂质鉴定。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，从而得到本发明各较佳的实施方式。