[发明专利]一种盐酸伊立替康纳米脂束制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种纳米脂束制剂及其制备方法，尤其涉及一种盐酸伊立替康纳米脂束制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸伊立替康是喜树碱的衍生物。喜树碱是1966年美国Wall等从中国原产植物喜树碱(Camptotheca acuminata)中提取分离得到的五元环生物碱。喜树碱具有很强的抗癌活性和较广的抗肿瘤谱。喜树碱可以特异性地与I型拓扑异构酶结合，通过抑制拓扑异构酶来抑制与之相关的DNA复制修复、基因重组及转录。

但是喜树碱作为药物使用中存在一定问题，其毒副作用如骨髓抑制和出血性膀胱炎，以及它较差的水溶性，很大程度上限制了其临床应用。因此，研究人员陆续开发出拥有更高抗癌活性和较低毒性的喜树碱衍生物，比如10-羟基喜树碱，7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)等。其中，CPT-11的盐酸盐(即盐酸伊立替康)，不仅具有更高抗癌活性和很低的毒性，还具有一定的水溶性，这大大提高了它在临床应用中的方便性。盐酸伊立替康作为药物前体，给药后代谢成活性体SN-38，显示其抗肿瘤活性。

由于盐酸伊立替康的给药产生骨髓功能抑制、胃肠障碍等副作用，因此对其使用加以严格的限制。另外，其具有抗癌活性的α-羟基内酯环容易水解，会导致其抗癌活性减弱。为解决上述问题，使用细胞周期特异性代谢拮抗物质喜树碱类似物进行抗癌治疗时，必须能够长时间维持药物的局部浓度。静脉或皮下给予上述药物后，其半衰期较短，仅为数小时；因此为了延长药物在体内的循环时间，可以考虑使用封闭囊泡形态的载体进行载带。目前已经提出几个喜树碱类的脂质体制剂化方案，例如，公开了通过使喜树碱包含于脂质体膜中，从而抑制α-羟基内酯环水解；另外，公开了一种使盐酸伊立替康活性体SN-38本身包含于脂质体膜中的方法，但是由于SN-38在脂质体膜中难于稳定化，在血液中迅速消失，因此难于较长时间维持SN-38在血浆中的浓度；还公开了采用通过被动包埋方法将水溶性衍生物盐酸伊立替康封入脂质体中，静电固定此脂质双层膜使其稳定化的常用方法(Passive loading法)进行制备的例子。

出于维持盐酸伊立替康活性代谢物SN-38在血浆中的浓度的目的，希望开发这样一种制剂，即在封闭囊泡中以临床上适当充分的包埋量包封前体药物盐酸伊立替康，并且以抑制α-羟基内酯环水解的状态长时间存在于血液中，能够长时间维持活性代谢物SN-38在血浆中的浓度，并保证制作工艺简单易重复，易于工业化生产。此外，根据相关文献报道，肿瘤组织具有渗透性增强和滞留效应，能够实现纳米粒子在肿瘤部位的富集，而且粒径<50nm的纳米粒子，其对肿瘤部位的被动靶向尤其明显。因此，本领域希望制备小粒径的纳米粒子，充分利用其对肿瘤组织的被动靶向来实现药物在肿瘤部位的富集。

专利CN201410016965公开了一种羟基喜树碱纳米脂束制剂及其制备方法，专利CN201410014128公开了一种伊立替康纳米脂束制剂及其制备方法。所述纳米脂束制剂具有降低药物毒性、增强肿瘤靶向富集和提高患者顺应性的效果。然而，上述专利的脂束制剂的组成成分复杂，难以掌握其配比，不易制备，实用性差；上述专利中脂束制剂的粒径为100nm左右，据文献报道显示<50nm的纳米粒子才具有明显的被动靶向肿瘤的效果；上述专利未明确所得的脂束制剂的包封率，本领域已知包封率越大，则药物在血液中的有效浓度越大，且减少制作过程中药物的投入量并大幅度节省成本。

由此可见，本领域急需一种制备方法简单、粒径小且包封率更高的盐酸伊立替康纳米脂束制剂，其容易获得，靶向效果好，能够实现具有充分临床效果的药物包埋量，并长时间维持盐酸伊立替康活性代谢物SN-38在血浆中的浓度。

发明内容

本发明的目的之一在于提出一种盐酸伊立替康纳米脂束制剂，其制备方法简单、粒径小且包封率高。为达此目的，本发明采用以下技术方案：

所述盐酸伊立替康纳米脂束制剂包括包载材料、盐酸伊立替康和注射用水性溶剂，所述包载材料选自PLGA-PEG、PGA-PEG、PCL-PEG、PEG-NH₂、PEG-COOH、DSPE-PEG、Solutol HS15和磷脂中的一种或至少两种的混合物。在本发明实施方案中，所用的包载材料为PLGA-PEG。

任选地，所述盐酸伊立替康纳米脂束制剂包含α-乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇中的至少一种。

所述注射用水性溶剂选自去离子水、PBS缓冲溶液、生理盐水、葡萄糖注射液、氨基酸注射液中的一种或至少两种的混合物。在本发明的实施方案中，所用的注射用水性溶剂为去离子水。