[发明专利]一种3-(S)-氨基丁酸衍生物的回收利用方法

说明书

(一)技术领域

本发明属于药物合成化学领域，涉及一种西他列汀中间体合成过程中产生的副产物3-(S)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物的回收利用方法。

(二)背景技术

西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的第一个二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，其化学结构如下式所示：

西他列汀是用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂药物，它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平，且耐受性好，不增加体重，也不会带来低血糖的风险。

目前国内外合成西他列汀的方法较多，主要涉及手性诱导和不对称氢化合成法，其产物光学纯度高，但存在催化剂合成难度大，成本高等不足，因而常规非手性合成法仍然是制备西他列汀的主要方法之一。但非手性合成方法，由于手性副产物不能得到有效利用，造成资源浪费，导致生产成本过高、环境压力大。

西他列汀是一种手性药物，R型具有药理活性，S型不具有药理活性。目前，有很多专利采用手性拆分试剂拆分的方法得到(R)-β-氨基苯丁酸衍生物(化合物II，I)，但这些化学拆分法有一半的异构体(S)-β-氨基苯丁酸衍生物(化合物III，IV)无法利用，导致产品收率低，成本高。

2010年，Satyanarayana等人(WO2010122578)报道了中间体(III)在亚硝酸钠及硫酸作用下经重氮化反应得到二级醇，而后氧化成中间体来达到回收异构体的目的，但体系产生的废酸比较多，实际应用中不经济环保，最终收率也比较低，可行性不高，如路线1所示：

2011年张立鹏等人(CN102391142)，考虑通过芳香醛与伯胺位形成亚胺的结构再进行氢化及脱苄去保护而达到消旋目的，该方法脱苄会用到重金属钯，且该路线原子经济性较差，同时存在一定环保问题，难以工业化，如路线2所示：

(三)发明内容

本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸衍生物的回收利用方法，本发明方法具有收率高、易操作和原料易得的优点。

本发明一种3-(S)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物(III)回收利用的方法为：先将3-(S)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物(III)通过氯代脱氯化氢得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸衍生物(V)，再经还原反应得到最终外消旋西他列汀中间体3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物(VI)，该路线操作简捷，反应条件较为温和，原子经济性较高。其合成路线如下所示：

本发明具体采用如下技术方案：

一种式(III)所示3-(S)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物的回收利用方法，所述的回收利用方法按如下步骤进行：

(1)将式(III)所示的3-(S)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物和有机溶剂A加入到反应容器中，于室温条件下搅拌溶解，再加入氯代试剂，于-20～100℃反应0.1～3小时，反应结束后，对反应混合物进行抽滤，分液，取有机层得到3-氯代仲胺-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物反应液；所述式(III)所示3-(S)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物与氯代试剂的物质的量比为1:0.5～10；

(2)在步骤(1)所得3-氯代仲胺-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯反应液中加入碱试剂，加毕于-20～100℃反应2～12h，固体析出，抽滤，取滤液得到式(V)所示3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸衍生物的反应液，旋干得浓缩物，将所得浓缩物在正己烷中打浆，抽滤，所得滤出物为式(V)所示的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸衍生物；所述3-氯代仲胺-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物与碱试剂的物质的量比为1:1～3，所述3-氯代仲胺-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物的物质的量以起始原料3-(S)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物的物质的量来计算；