[发明专利]一种四甲基尿酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成、有机合成技术领域，具体涉及一种四甲基尿酸的合成方法。

背景技术

四甲基尿酸(theacrine)是黄嘌呤类生物碱，与茶碱、咖啡因、可可碱等的结构类似，具有多种生理活性，如抗炎、镇痛等。近年来的研究则集中在其血脑屏障的通透性及中枢神经作用。之前的实验研究表明，该类生物碱在帕金森病模型小鼠中可能对多巴胺神经元具有保护作用,能够防止或延缓其退化，非常有望开发成为治疗帕金森病的新型药物。

Theacrine来源于中国南方的苦茶中，其中(Theobroma grandiflorum)和Camellia kucha(Camellia assamica var.kucha)中的含量相对较高，现有的方法主要是通过萃取、柱层析等方法获得。随着theacrine新的药理活性的不断发现，已有的生产方法已经无法满足其要求。因此，解决来源短缺问题对theacrine的深入、广泛的研究和应用是非常重要的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种四甲基尿酸的合成方法。该方法以尿酸为原料，经嘌呤环上氮的完全甲基化反应在高压、高温条件下得到产物四甲基尿酸(theacrine)，具有高转化率、高产率、高选择性和反应时间短等优势，适用于规模化合成。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种四甲基尿酸的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤一、按照1:(1.5～40)的摩尔比将尿酸和甲基化试剂置于高压反应釜内，将高压反应釜用保护气体置换三次后充保护气体至高压反应釜内压力为0.5MPa～10MPa，然后将高压反应釜的温度升至84℃～220℃，在搅拌速率为180rpm～2000rpm的条件下保温反应2h～48h；

步骤二、采用冷凝水对步骤一中保温反应后的高压反应釜降温，并打开高压反应釜的出气阀泄压，待高压反应釜压力降至0MPa时开釜出料，将反应后的物料倒入冰水中进行搅拌析晶，抽滤后得到粗品；

步骤三、对步骤二中所述粗品进行重结晶，干燥后得到质量纯度不小于95％的四甲基尿酸。

上述的一种四甲基尿酸的合成方法，步骤一中尿酸和甲基化试剂的摩尔比为1:(5～20)。

上述的一种四甲基尿酸的合成方法，所述尿酸和甲基化试剂的摩尔比为1:10。

上述的一种四甲基尿酸的合成方法，步骤一中所述甲基化试剂为一卤代甲烷、硫酸二甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、质量浓度为25％的四甲基氢氧化铵水溶液、甲醛和甲酸的混合溶液、碳酸二甲酯、原甲酸三甲酯、三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸甲酯。

上述的一种四甲基尿酸的合成方法，步骤一中所述保护气体为氮气或氩气。

上述的一种四甲基尿酸的合成方法，步骤一中所述压力为2MPa～8MPa。

上述的一种四甲基尿酸的合成方法，步骤一中将高压反应釜的温度升至115℃～190℃，在搅拌速率为300rpm～1000rpm的条件下保温反应2.5h～18h。

上述的一种四甲基尿酸的合成方法，步骤三中所述重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈中的一种与醇类按照(1～7):1的体积比混合的混合溶剂，或者为二氯甲烷、正己烷和醇类中的一种与丙酮按照1:(0.25～3)的体积比混合的混合溶剂，其中醇类为甲醇或乙醇。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明以尿酸为原料，经嘌呤环上氮的完全甲基化反应在高压、高温条件下得到产物四甲基尿酸(theacrine)，具有高转化率、高产率、高选择性和反应时间短等优势，适用于规模化合成。

2、本发明采用无溶剂反应，甲基化试剂既是反应物，又是反应介质，在高压反应中可以最大限度的提高蒸汽分压，有利于提高反应产率。

3、本发明采用高温、高压反应，缩短了反应时间、在一定程度上提高了效率和收率。同时兼顾了反应速率、产率及选择性。

4、本发明采用重结晶，提高了对杂质的分离能力，在一定程度上提高了总产率。

下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明。

具体实施方式

实施例1

步骤一、向500mL高压反应釜内加入1.6mol碘甲烷和0.08mol尿酸，密闭后向高压反应釜内充氮气至0.5MPa后放空，连续置换三次后向高压反应釜内充氮气至高压反应釜内压力为5MPa，打开冷凝水，调节搅拌速率为180rpm，将高压反应釜的温度升至84℃，保温反应2h；