[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种利伐沙班的制备方法。

背景技术

利伐沙班，英文名称为Rivaroxaban，化学名称为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其结构式为：

利伐沙班是由德国拜尔公司研发的一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点，是凝血过程中的关键点。利伐沙班是第一种口服Xa因子直接抑制剂，能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的Xa因子，产生抗凝作用中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。

鉴于利伐沙班良好的市场前景，有关其制备方法目前已经开展了很多研究工作。在已有的制备方法中，每种方法都存在优缺点，目前国内外常见的制备方法主要有以下几种。

方法一：德国拜尔公司在获得授权的专利文献US7157456、US7576111、US7585860、US7592339、US7598378、US20030153610、CN1900074中公布的方法如下：

然而这种方法无法实现利伐沙班工业化规模生产。鉴于以上缺点，拜尔公司于2010年在授权专利CN1906191中对以上方法进行了改进，新方法可以实现工业化规模生产利伐沙班。

方法二：德国Christian公司在美国授权的专利US2007149522中报道的制备方法如下：

由于该方法在反应中用到了醋酸酐和溴化氢，刺激性和腐蚀性都很严重，而且最后一步用到了毒性试剂甲苯和N-甲基吡咯烷酮，这些有毒物质必须要从最终产物中除掉，直到达到各种物质规定的最大许可限度，这就增加了生产成本。

方法三：德国拜耳公司在中国授权的专利CN101821260中公布的方法如下：

此方法中底物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)在间苯二甲酸的作用下与2-(氯甲基)环氧乙烷在回流条件下反应生成化合物(XII)，但由于间苯二甲酸容易与底物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)成盐，从而导致底物反应不完全。另外，在由化合物(XII)制备化合物(XIV)的时候，由于要用N,N-二甲基甲酰胺加热到150℃，反应温度过高，因此该方法在工业化过程中也会遇到诸多问题。

通过上面的分析可知，在现在制备利伐沙班的方法中，有些方法无法进行工业化生产，有些方法虽然可以进行工业化生产，但是在最后一步生产中用到了毒性试剂而且存在收率低，成本高等缺点。

此外，虽然拜耳公司通过专利CN1906191对其前期专利CN1900074进行了工艺改进，并且改进后的工艺可以很好地实现工业化生产，但是通过研究发现，其改进工艺仍然存在问题，可通过进一步的优化改进工艺的相关参数，从而能够实现以优良的收率和纯度来制备利伐沙班。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简单，可避免使用毒性较大的溶剂，收率高，成本低，适合工业化生产的利伐沙班的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的利伐沙班的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

1)以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)和部分2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-2酮(III)作为起始原料，在有机溶剂中，加热至70℃进行反应，反应完毕后降温浓缩溶剂，补加余量的2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)，继续升温至70℃进行反应，反应完毕后降温，得到2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)；

2)将羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶环化2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)在有机溶剂中加热进行反应而制备出2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)；