[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

权利要求书

1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的利伐沙班的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

1)以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)和部分2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-2酮(III)作为起始原料，在有机溶剂中，加热至70℃进行反应，反应完毕后降温浓缩溶剂，补加余量的2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)，继续升温至70℃进行反应，反应完毕后降温，得到2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)；

2)将羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶环化2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)在有机溶剂中加热进行反应而制备出2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)；

3)在有机溶剂中采用加热的方式用乙醇胺除去2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)上的邻苯二甲酰亚胺保护基，反应完毕后，在60-70℃的温度下向该反应混合物中滴加氢溴酸水溶液，直至pH为2-3，使4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)以溴化氢盐的形式被分离出来；

4)将4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(VI)溶于有机溶剂中，滴加5-氯噻吩-2-羰基氯(VII)，在有机碱作用下，对接反应制备出5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)。

2.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)、2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-2酮(III)及有机溶剂的用量比为1:1.5:23；有机溶剂为乙醇和水的混合溶剂，乙醇：水的体积比为4:1；第一阶段反应4小时，然后降温到25-45℃，优选30-35℃；第二阶段反应4小时，降温到25-45℃，优选25-30℃；浓缩掉的溶剂体积为反应溶剂重量的1/2；第二次和第一次使用的2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-2酮(III)的用量比为0.4-0.7：0.3-0.6，优选为0.6：0.4。

3.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶环化2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)和有机溶剂的用量比为1.5:0.25:1；有机溶剂为四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中乙醇胺与2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(V)的用量比为4:1，有机溶剂为乙醇。

5.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中使用的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、氯仿中的至少一种或所述溶剂与水的混合物；有机碱为三乙胺或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；滴加化合物5-氯噻吩-2-羰基氯(VII)的温度为10-20℃，反应温度为25℃。