[发明专利]一种注射用修饰透明质酸钠凝胶

说明书

技术领域    

本发明涉及透明质酸钠凝胶技术领域，特别涉及一种注射用修饰透明质酸钠凝胶。

背景技术   

非手术美容中的软组织填充剂受到人们的广泛青睐，使用量仅次于肉毒毒素，它是采用生物相容性填充材料，注射至皮肤内，以增加软组织体积，达到除皱或塑形的目的。理想的软组织填充剂应具备以下性质：（1）效果持久；（2）容易注射；（3）具有柔韧性/可塑性。

医疗用途中最广泛使用的多糖是透明质酸（hyalouronic acid，HA）。透明质酸是由葡糖醛酸和乙酰氨基葡糖双糖单位组成的一种直链高分子黏多糖，广泛存在于人、动物和微生物体内，无种属差异性，无毒、无免疫源性、无刺激性，生物相容性好，具有很高的安全性。自2004年以来，HA类填充剂就已成为使用量第一的软组织填充剂。

HA类填充剂的优势包括：（1）微生物发酵来源，避免了动物性传播疾病的风险；（2）HA无种属差异性，生物相容性好；（3）在人体内可完全降解，产物为水和二氧化碳；（4）HA过敏率极低，无需进行皮试；（5）可以通过注射透明质酸酶降解消除。

非交联的HA凝胶在组织中易被透明质酸酶降解，填充效果维持时间较短而未能得到广泛应用。为了克服这一缺陷，交联HA应运而生，交联的HA直接有助于即刻的填充效果，通过其交联特性可获得比非交联的HA更持久的效果。目前市场上用于除皱和塑形的HA填充剂产品很多，均为交联HA制备的凝胶。HA填充剂常用的交联剂有：1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE)、1,2,7,8-二环氧辛烷（1,2,7,8-diepoxyoctane, DEO）、二乙烯基砜（divinyl sulfone, DVS）等。注射美容填充剂中，HA类产品发展非常快，已非常成熟，也出现了多种交联技术。

公开号为CN101594892 A的专利中提出一种水凝胶的制备方法，其步骤为：将HA加至基础液体内；膨胀，缓慢搅拌使其均质化和热交联；交联的凝胶置于pH为中性的添加等渗剂的缓冲溶液中，中和并且膨胀；除去交联剂。

公开号为CN 101036808 B的专利发明了一种交联HA凝胶制剂的制备工艺，特征在于，二乙烯基砜与HA分子的羟基发生反应，形成醚键，其步骤为：HA原料加入碱试剂中，搅拌，使其彻底溶解，将碱性的HA溶液与二乙烯基砜混合，形成交联HA凝块；反应液中加入富含羟基的物质，将交联HA凝胶块取出并放入电动搅拌机中搅拌，交联HA块状凝胶变成微粒状凝胶。

公开号为CN 101056891 B专利提供了可以简便地制备交联剂含量少且黏弹性好的交联HA凝胶的方法。其特征在于，在酸性或碱性条件下将含有透明质酸10W/V%以上、交联剂和水的混合物搅拌混合。此专利主要靠增加HA的浓度的方式，减少交联剂用量，没有综合考虑其他反应物质的影响。

上述专利均属于一步交联反应。

公开号为CN 101878230 B的专利中公开了一种乳液中的交联透明质酸的方法，其步骤为：(a)提供包含透明质酸或其盐的碱性水溶液；(b)在有机相或油相中，从步骤(a)的混合溶液中形成具有所期望尺寸的微滴，以形成有机物包水或油包水(W/O)的乳液；(c)向乳液中加入包含交联剂的溶液，由此透明质酸与所述交联剂发生反应以提供交联的透明质酸微珠；并且(d)任选地加工步骤(c)中所得的交联的透明质酸微珠的分散体。此方法反应体系中需要添加有机试剂，可能会带来有机试剂残留等风险。

国际专利申请WO97/04012提供了一种多糖（包括透明质酸）凝胶组合物的制备方法，包括：形成水溶性可交联的多糖水溶液；在多官能交联剂的存在下开始交联；在凝胶反应发生前，立体阻碍交联反应防止其终止（例如通过稀释溶液）；向所述活化的多糖中再引入未立体阻碍的条件（例如通过蒸发溶液），继续交联反应，形成黏弹凝胶。

美国专利2006/0194758 A1公开了将高、低分子量的透明质酸混合反应，产生一种单相的具良好机械性质的胶体，改良了可注射性，但此方法在50℃交联反应结束后，未经透析纯化前残留大量未反应的交联剂，其浓度超过300 ppm 以上，之后通过透析法以纯化试图去除交联剂，但其效果不佳，难以有效去除未反应的交联剂。

公开号为CN101925348 A的专利中提出了一种可生物降解的粘性水凝胶，制备方法是将X种具有相同或不同交联度的聚合物均质混合。此方法仅是将X种聚合物进行物理混合，聚合物之间没有交联键，不能形成致密的交联网络结构。