[发明专利]具有细胞膜结构仿生的两亲性接枝聚合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及两亲性接枝聚合物制备领域，尤其涉及一种细胞膜结构仿生的接枝共聚物及其制备方法。

背景技术

两亲性高分子聚合物作为纳米药物载体在抗癌领域有着十分光明的应用前景。理想情况下，纳米药物载体经静脉注射进入血液循环后，首先应能够携带药物随血液稳定且长效的循环，最终有效地富集在肿瘤组织处；然后纳米药物载体能够容易被细胞内吞，携带药物进入细胞；最后药物载体在细胞内降解，从而将药物释放。在血液循环过程中，血液中的各种蛋白质如果在药物载体表面产生非特异性粘附不仅会造成药物载体聚集和不稳定，还会引起人体免疫系统将药物载体识别，将药物载体从人体清除；因此这就要求构成药物载体的两亲性聚合物要具有十分良好的生物相容性，能够有效阻抗血液中蛋白质的非特异性粘附。进入肿瘤组织后，两亲性聚合物又需要具有良好的细胞相容性，能够被肿瘤细胞内吞。最后两亲性聚合物要具有生物可降解性，最终在细胞内释放抗癌药物。

壳聚糖是一种天然的高分子材料，具有良好的生物相容性和可降解性，可溶解于中性或偏酸性水溶液中；疏水分子接枝改性后的两亲性壳聚糖已被广泛地应用于制备纳米药物载体。由于壳聚糖含有大量的氨基，因此容易被细胞内吞，在作为药物载体方面具有一定的优势。胡富强等在“Polymeric Micelles with Glycolipid-like Structure and Multiple Hydrophobic Domains for Mediating Molecular Target Delivery of Paclitaxel. (Biomacromolecules, 2004, 25: 2450-2456) 中就利用天然大分子壳聚糖来模拟细胞膜糖脂的多糖结构，疏水性硬脂酸模拟糖脂的脂肪链，制备了两亲性接枝共聚物并用来构建纳米胶束作为载体传输紫杉醇药物。由于壳聚糖带有大量正电荷以及硬脂酸与细胞膜的双分子层中脂肪链的相容性，该聚合物可以容易地被细胞内吞。但也正因为单一的壳聚糖表面具有大量的正电荷，会造成一定的细胞毒性以及在血液循环中容易引起蛋白质粘附和免疫反应，限制了这类具有仿生结构聚合物的体内应用。其次，单一的正电荷为壳聚糖提供亲水性，也会使壳聚糖比较容易地受到水溶液中其他离子和pH影响，造成聚合物的不稳定性。这些缺陷都限制了基于壳聚糖的两亲性共聚物作为药物载体的使用。

对壳聚糖进行进一步的仿生修饰以弥补其缺陷成为必要的选择。人们通过对血液中血红细胞进行研究发现，构成血红细胞膜的主要成分为磷脂、糖脂、胆固醇和糖蛋白等。其中磷脂分子构成了细胞膜和细胞内部各个细胞器的双分子层，磷酸胆碱则是磷脂分子的极性亲水部分。已有研究表明，具有等离子性的磷酸胆碱基团具有良好的生物相容性、抗蛋白质粘附性和强亲水性，因此在生物医用领域具有很高的应用价值。磷酸胆碱因其两性离子特点，可以通过静电作用在其周围形成水合层，不易被溶液中的离子和蛋白质所影响，具有良好的稳定性，因此成为构建生物材料的理想选择。计剑等人就设计了聚甲基丙烯磷酸胆碱酯为亲水段、胆固醇为疏水段两亲性聚合物，并制备了一种仿细胞膜的聚合物胶束载药体系（仿细胞膜的聚合物胶束载药体系，ＣＮ１６７９９６１Ａ）。虽然该仿生胶束可以有效的阻抗蛋白质粘附，但是单一的磷酸胆碱胶束表面也会造成不易被目标细胞内吞的缺陷。 因此利用磷酸胆碱对壳聚糖进一步细胞膜仿生修饰，则有可能赋予壳聚糖对蛋白质的阻抗能力及良好的溶液稳定性，同时不会影响壳聚糖被细胞内吞的能力。  

发明内容

本发明通过分别将亲水性磷酸胆碱分子和疏水性脂肪酸共价接枝到壳聚糖骨架上，制备了一种具有高度细胞膜仿生结构的两亲性接枝共聚物。所述的聚合物由亲水性磷酸胆碱和疏水性脂肪酸接枝在壳聚糖主链上接枝共聚而成。具有如下通式：

                                                 

式中，m为1-20，n为1-20，壳聚糖的重复单元数为30-300，脱乙酰度>60%；磷酸胆碱分子的接枝率为壳聚糖重复单元的5%-50%；脂肪链的接枝率为壳聚糖重复单元的5%-50%。