[发明专利]一种多西他赛冻干粉

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种多西他赛冻干粉。

背景技术

多西他赛(多西紫杉醇，Docetaxel，C₄₃H₅₃NO₁₄)，是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物，其抗谱与紫杉醇类似，作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，药效比紫杉醇强。

体外的研究表明，在人乳腺、结肠、膀胱和上皮样的细胞株，其IC50比紫杉醇低9倍。体内研究表明，多西他赛具有有高度抗肿瘤活性，用药后鼠肿瘤和小鼠移植肿瘤可完全消退。更重要的是，多西他赛对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多烯紫杉醇的交叉耐药性。

多西他赛为白色或类白色的粉末，是高度脂溶性且难溶于水的药物，其在水中的溶解度为6-7μg/ml。为了增加其溶解性，目前市售的多西他赛制剂均配方中均需添加吐温80作为表面活性剂。而采用吐温80有两大缺点。

第一个缺点是给患者带来较强的不良反应。吐温80可能引起包括过敏反应、溶血作用、心血管不良反应和体液潴留等在内的不良反应。(《吐温-80引起动物类过敏反应的原因初步探索》，《毒理学杂志》2007年04期；《药用辅料吐温80的药理、药动学及分析方法研究进展》，《中国药事》2008年第22卷第8期)。因此需要提前给患者口服糖皮质激素类药物进行脱敏，对已经发生过敏反应的病人需要注射肾上腺素，这无疑加重了患者的负担。

第二个缺点是给药方法比较复杂，增加了使用的难度。以泰索帝为例：需要首先混合浓缩药物与稀释溶液以制备预混合溶液，然后用0.9％的生理盐水将预混合溶液稀释，制得预混合稀释液后的4小时内对得到的预混合稀释液进行约1小时的滴注。此过程中需要小心地将混合了稀释溶液的浓缩药物颠倒45秒，而不进行搅拌，这样得到的溶液中可能形成气泡，因此需要将该溶液静置5分钟以使气泡排出。齐鲁制药生产的多西他赛注射液“多帕菲”的产品说明书中有如下的说明文字：“每瓶标示量为1ml:20mg的多帕菲，实际装有1.2ml浓度为20mg/ml的多西他赛溶液，相当于24mg的多西他赛。此容积已经对在准备过程中由于药液粘稠导致的药液粘着瓶壁及不能抽出的“死容积”等原因造成的液体损失进行了补充。使用时，用注射器将每瓶溶液抽取干净并稀释到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中。为避免药物过量引起毒副反应。切勿用溶剂洗涮西林瓶和注射器！”。

聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物自发形成的一种核壳结构，具有纳米级粒径。聚合物胶束作为一种给药载体由Bader等在1984年首次提出。使用两亲性嵌段共聚物将药物包封在胶束的疏水内核内，达到增溶难溶性药物进一步提高生物利用度的效果。此外，良好的聚合物胶束能延长药物体内循环时间，降低药物毒性，及能通过EPR效应达到被动靶向作用。

冻干粉是一种保藏药物的有效方法。将需要干燥的制品在低温下使其所含的水分冻结，然后放在真空的环境下干燥，让水分由固体状态直接升华为水蒸气并从制品中排除而使制品活性干燥。该方法有效地防止了制品理化及生物特性的改变，有效保护热敏性药物有效成份的稳定性；冻干制品在干燥后形态疏松、颜色基本不发生改变，加水或者亲水性有机溶剂后能够快速溶解并恢复原有水溶液的理化特性和生物活性；由于干燥在真空条件下进行，对于一些易氧化的物质具有很好的保护作用；制品经过冻干后水份含量非常低，使制品的稳定性提高，受污染的机会减小，这不仅方便了运输还延长了制品保存期限。

目前对于多西他赛冻干粉的研究成果并未取得突破，尤其在组分、复溶后的粒径和载药量等方面。郝守祝公开了一种多西他赛冻干粉的制备方法(《一种多西他赛的药用组合物、制备方法及用途》专利申请号：200780000695.1)，但在冻干粉中依然含有吐温80。山东大学张娜等利用PLA-PEG共聚物得到多西他赛胶束冻干粉，但复溶后的粒径在200nm以上(《载多烯紫杉醇纳米粒混合胶束制剂及冻干剂的制备方法》，专利申请号：201010151501.1)。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种多西他赛冻干粉。其通过将聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸作为载体材料与多西他赛制成冻干粉获得，其配方简单，复溶后的粒径较小、稳定性较高，冻干粉中多西他赛载药量最高可超过20％，制备工艺简单，易于工业应用。

本发明的技术解决方案如下。