[发明专利]一种盐酸溴己新及制剂有关物质的检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种祛痰药盐酸溴己新及制剂有关物质的检测方法。

背景技术

盐酸溴己新，英文名称：Bromhexine Hydrochloride，化学名称：N-甲基-N环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，结构式为：

盐酸溴己新临床应用广泛，用于治疗慢性支气管炎、哮喘等痰粘不易咳出的患者。肠胃吸收快而完全，口服0.5-3小时达到峰值。

盐酸溴己新有多种合成路线，其中包括：以邻甲苯胺为原料，首先溴化生成2，4-二溴-6-甲苯胺，与乙酐反应使氨基乙酰化，生成N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6甲基苯胺；使氨基得以保护，然后再一次溴化生成N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6-溴甲基苯胺；与N-甲基环己胺缩合到N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6-(N-甲基)环己胺甲基苯胺。最后用盐酸水解去乙酰基并成盐得成品。

现有合成方法中，所得盐酸溴己新均含有相关的杂质，主要的杂质如下：

杂质A：2-氨基-3,5-二溴苄醇2-amino-3,5-dibromophenyl)methanol

杂质B：2-氨基-3,5-二溴苯甲醛2-amino-3,5-dibromobenzaldehyde,

杂质C：N-(2-氨苄基)-N-甲基环己烷N-(2-aminobenzyl)-N-methylcyclohexanamine

杂质D：N-(2-氨基-5-溴代苄基)-N-甲基环己烷N-(2-amino-5-bromobenzyl-N-methylcyclohexanamine

杂质E：(3RS)-6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢化喹唑啉-3-ium(3RS)-6,8-dibromo-3-cyclohexyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3-ium

从合成工艺分析，上述杂质均为工艺杂质(合成中间体及副产物)。

现有盐酸溴己新有关物质的相关检测方法有：

1.ChP2010：HPLC法，C18，柱温：40℃，流动相：0.1％磷酸二氢钾缓冲液(0.5mol/L氢氧化钠调节pH7.0)－乙腈(20︰80)，波长：245nm，记录时间：3tR，进样量：10μl，溶液：2.5mg/ml及5μg/ml(0.2％)甲醇溶液，限度：单杂≤0.2％，总杂≤0.3％。

2.EP8.0/BP2013/IP2010药典：HPLC法，C18，120×4.6mm×3μm，流动相：0.05％磷酸缓冲液(三乙胺调节pH7.0)－乙腈(20︰80)，流速：1.0ml/min，波长：248nm，记录时间：2.5tR，系统：主峰11min，杂质RRT分别为杂质A约0.1、杂质B约0.2、杂质C约0.4、杂质D约0.5，杂质C与主峰分离度≥12.0，进样量：10μl，溶液：5mg/ml及5μg/ml(0.1％)甲醇溶液，限度：单杂≤0.2％(超过0.1％杂质不得过1个)，总杂≤0.3％(忽略限0.05％)。

3.JP16：避光操作，HPLC法，C18，150×5mm×5μm，柱温：40℃，流动相：0.1％磷酸二氢钾缓冲液(0.5mol/L氢氧化钠调节pH7.0)－乙腈(20︰80)，波长：245nm，记录时间：3tR，系统：主峰约6min，硫酸丁酚胺与API分离度不小于7.0，进样量：5μl，溶液：5mg/ml(甲醇)及10μg/ml(0.2％，流动相)，限度：单杂≤0.20％。

4.CN103499647A公开了盐酸溴己新葡萄糖注射液有关物质的检测方法：HPLC法，AIItima^TMC18，250×4.60mm×5μm，柱温：30℃，流动相：磷酸盐缓冲液〔0.02mol/L磷酸二氢钾溶液加0.1％(v/v)三乙胺溶液，用冰醋酸调节pH为3.3〕－乙腈(72︰28)，流速：1.0ml/min，波长：249nm，进样量：20μl。

目前盐酸溴己新片质量标准仅收载于ChP2010和IP2010，两者均有“有关物质”检查项，具体测定方法如下：