[发明专利]2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物制备FTO抑制剂的用途

说明书

本发明提供了一种2‑(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物制备FTO抑制剂的用途，具体地，本发明公开一种具有如下式(I)所示的2‑(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物及其药学上可以接受的盐制备FTO抑制剂或治疗与FTO相关的疾病的药物组合物的用途。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地，本发明提供了一种具有式(I)结构的化合物用于制备选择性FTO抑制剂的用途。

背景技术

众所周知，高热量食物的摄取和运动的缺乏导致越来越多的人有肥胖的趋势，目前世界范围内约有17亿体重超标。肥胖不仅给人们日常生活带来不便，而且许多疾病与肥胖直接相关，比如代谢综合征(metabolic syndrome，MS)与2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2D)。最近研究还发现，肥胖还会提高人们患心血管疾病(CVD)，高血压，阿尔茨海默病和癌症的概率。2000年，约有1.77亿人患有2型糖尿病，当时世界卫生组织估计到2030年时大概会有3.77亿人患有2型糖尿病，但是这个估计还是过于保守，到2011年时初步统计约有3.47亿人患有糖尿病。肥胖已经成为影响人的身体健康。

FTO又被称为肥胖相关蛋白(Fat Mass and Obesity-Associated Protein)，最早Dina等通过基因组关联分析(GWAS)发现。2009年研究者报道了FTO-/-的小鼠明显较野生型有瘦的表型，首次证实FTO可能引起肥胖的观点。动物实验结果显示FTO表达量可以调节动物摄食水平，并且在摄食量相同的情况下，FTO-/-小鼠体重和脂肪含量较正常小鼠有明显下降，这些均表明FTO在能量代谢调节方面发挥了重要作用。

目前关于FTO如何引起具体肥胖研究并不明确，有文献认为FTO可能通过影响摄食与肥胖关联。Tews D等发现FTO-/-敲除的细胞或小鼠能够诱导线粒体解偶联蛋白UCP-1的表达(Tews et al.,2013)，该蛋白为棕色脂肪细胞的标志性标志，推测FTO的敲除能诱导UCP-1的表达，促进白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞的转化，进而增加能量代谢，出现瘦的表型。还有研究者认为FTO能调控mToR信号通路上的LRS(亮氨酰tRNA合成酶)，从而参与到氨基酸代谢中，被认为是氨基酸的感应器，感应机体能量状态。FTO作为一种调节人体代谢的蛋白引起人们的广泛的兴趣，尤其是通过调节FTO来治疗代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)，2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2D)，心血管疾病(CVD)，高血压，中风和癌症等疾病。

研究发现，FTO隶属于ALKB家族，该家族成员包括AlkB、ALKBH1-8等，FTO与ALKBH5生理条件下均为去甲基化N6-甲基腺嘌呤(m6A)。现有技术中，FTO抑制剂往往会对ALKB家族的其他蛋白产生抑制作用。然而，ALKBH2/3能识别DNA损伤修复，与癌症的发生发展、炎症密切相关，而ALKBH5与生殖等紧密联系。因此，实现FTO与同家族成员间如ALKBH2/3/5间的选择性，特异性靶向FTO，是本领域迫切需要解决的问题。

综上所述，本领域尚缺乏一种特异性靶向FTO的FTO抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种特异性靶向FTO的FTO抑制剂。

本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可以接受的盐的用途：

其中，