[发明专利]美托咪定工业化拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体地说涉及美托咪定的工业化拆分方法。

背景技术

目前盐酸右美托咪定注射液在国内外都已上市，其作为一种短效、强效、高选择性α₂-肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑及对呼吸无抑制等特点； 高选择性使之鲜有可乐定所具有的不良反应。镇静的同时保持可唤醒能力。该药不诱发临床意义的呼吸抑制，使拔管更加安全，而且可能使病人尽早拔管和撤机；同时在临床上广泛被用于各类手术的术前和术中镇静药，因此，盐酸右美托咪定注射液已成为临床医师镇静的一线选择。

盐酸右美托咪定的基本信息如下：

通用名：盐酸右美托咪定

英文名称：Dexmedetomidine hydrochloride

化学名：(+)-4- (S)- [1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐 

汉语拼音：Yansuan Youmeituomiding 

化学结构：

                                                                            

分子式：C₁₃H₁₆N₂·HCl

分子量：236.74

性状：白色或类白色粉末；无臭，具有吸湿性。 

溶解度：本品在水中极易溶解，在乙醇或氯仿中易溶解，在乙醇中几乎不溶。

WO 20130225832及WO 2013069025均使用L-(+)-酒石酸通过两次拆分及反复重结晶得到收率极低的盐酸右美托美啶。

CN1022323C公开了从外消旋体中用D-（-）-酒石酸分离美托咪定衍生物的右旋对映体的方法，W09715302用类似的方法，将拆分剂L-(+)-酒石酸用D-（-)-酒石酸替代，通过重复结晶得到了右旋对映体的含量低于两种对映体总含量的0.30%的单一左旋对映体。此类方法操作繁琐，且很多情况下难以达到光学纯度的要求。

CN 101671305A 公开了使用D-（+）-二苯甲酰基酒石酸、 L-(-)-二苯甲酰基酒石酸、S-(+)-磷酸-氢-1，1’-联-2，2’-萘酯、R-(-)-磷酸-氢-1，1’-联-2，2’-萘酯拆分制备盐酸右美托美啶及盐酸左美托美啶的方法，按照该方法制备，收率任然很低及产品的光学纯度低。

其他未见国内外文献对分离美托咪定对映体的方法的报道。

发明内容

为了解决现有技术中美托咪定[即(士)4-[1-(2，3-二甲苯基)-乙基]- 1H-咪唑]的拆分收率不高的问题，本发明提供了一种新的美托咪定的拆分方法，其光学纯度可达99.5%以上，且收率可达40%以上。

本发明采用的技术方案如下：

一种美托咪定的拆分方法，是以结构如式（I）所示的(士)4-[1-(2，3-二甲苯基)-乙基]- 1H-咪唑和L-(-)樟脑磺酸在拆分溶剂中於0～100℃反应后结晶析出结构如式(II)所示的(+)- 4-(S)- [1-(2，3-二甲苯基)-乙基]- 1H-咪唑的L-(-)樟脑磺酸盐，(+)- 4-(S)- [1-(2，3-二甲苯基)-乙基]- 1H-咪唑的L-(-)樟脑磺酸盐经后处理即得到(+)- 4-(S)- [1-(2，3-二甲苯基)-乙基]- 1H-咪唑，(+)- 4-(S)- [1-(2，3-二甲苯基)-乙基]- 1H-咪唑再用常规方法成盐酸盐而制定盐酸右美托美啶，本发明所使用的拆分溶剂为Cl～C5的醇。本发明所使用的(士)4-[1-(2，3-二甲苯基)-乙基]- 1H-咪唑与L-(-)樟脑磺酸的投料摩尔配比为1:0.4～1.0，优选1:0.5。

本发明所述的C1～C5的醇选自下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇，优选乙醇。

本发明所述的拆分反应温度优选60～80℃。

本发明所述士)4-[1-(2，3-二甲苯基)-乙基]- 1H-咪唑和拆分溶剂的重量体积比为1：15～20。

本发明的优点：

本发明提供的拆分方法具有效率高，其拆分收率达到了40%以上，同时拆分物质的光学纯度可达99.5%以上，具有简单的工业操作，可用于工业化及商业化生产。

具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。