[发明专利]比阿培南的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及比阿培南的制备方法。

背景技术

碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发现，90年代发展起来的一类新型的非典型β-内酰胺类广谱抗生素。碳青霉烯类药物对革兰阴性菌的外膜透过性很好，也能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，属广谱抗菌药物。碳青霉烯抗生素能与革兰阴性菌的PBP-2与PBP-3结合，或者与革兰阳性菌的PBP-1与PBP-2结合显示出很强的杀菌活性。碳青霉烯抗生素对大多数β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)亦稳定，分子中的β-内酰胺环不容易被β-内酰胺酶水解失活。

比阿培南是美国氰胺制药公司开发的新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，2002年3月首次在日本上市，对DHP-1稳定。比阿培南与主要的青霉素结合蛋白高度结合，具有广谱抗菌活性，对革兰阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰阳性菌的活性优于美罗培南，并能耐受多种β-内酰胺酶的水解，耐药性较其他β-内酰胺类抗生素低。而且对耐药的绿脓杆菌、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性。

比阿培南化学名为:(1R,5S,6S)-2-[(6,7-二氢-5H-吡唑-[l,2-α][1,2,4]三唑内鎓氯化物-6基)硫]- 6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸，如下结构式Ⅰ：

目前，比阿培南的制备方法均以下述结构式II的化合物为原料，脱除R保护基而获得。

包括以下几种制备方法：

第一种，是以Pd/C为催化剂，在缓冲液中加压氢化，经离子交换树脂纯化、浓缩、冻干后得到产品(J. Antibiotics.l989,42,374-381)；

第二种，是以Pd/C为催化剂，在缓冲液中加压氢化，经大孔吸附树脂纯化、浓缩、冻干重结晶得到产品(US5412103)；

第三种，是以锌粉为催化剂，在磷酸盐缓冲液中脱除保护基，经大孔吸附树脂SP-207纯化后得到产品(J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149)；

上述第一种、第二种方法都是需要使用氢气，加压后脱除保护基，在实际生产中，使用氢气催化氢化需要特殊设备及相应防护措施，且极易发生危险，给生产带来不便。第三种以锌粉为催化剂，在反应中产生氢气，同样容易产生危险。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种比阿培南的制备方法，反应条件温和，能适应工业化生产且操作简单、安全。

本发明目的通过下述方案实现：一种比阿培南的制备方法，反应式为：

；

包括以下步骤:

    (a)以式Ⅲ化合物为原料，在有机溶剂中，加入三苯基磷：四（三苯基磷）钯=（1～3）：1的钯催化体系，10～50℃温度下搅拌反应不超过5h，以1.5h～2h为宜，其中，所述四（三苯基磷）钯的加入量不超过式Ⅲ的20%，以1.5～2%为宜；

    (b) 步骤(a)反应液加入水稀释，用二氯乙烷或二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液，则水相含有比阿培南；

(c)向步骤(b)所得比阿培南水溶液中用有机酸调节pH值5～6，加入丙酮或乙醇，冷却至室温以下，搅拌析晶2h～3h，析出比阿培南结晶体。

本发明选择式II化合物中的R保护基为烯丙基保护基，改用四（三苯基磷）钯催化剂将烯丙基保护基脱除，反应条件温和，可以避免使用钯碳/氢气加压氢化脱去保护基的方法，反应过程中既不需要使用氢气，反应本身也不产生氢气，因此大大提高了生产的安全性。反应中无需加入缓冲盐以控制反应液的pH，只需在反应后加入有机酸调节pH到一定范围，再加入有机溶剂冷却析晶，即可得到比阿培南结晶体。

在上述方案基础上，步骤（a）中的有机溶剂用于溶解式Ⅲ化合物，并溶解反应后脱下的保护基R，可以为：包括乙睛或丙睛的C_l-C₄的睛类；或者，包括甲醇、乙醇或异丙醇的C_l-C₄的醇类；或者，包括丙酮或丁酮的C_l-C₄的酮类；或者，包括四氢呋喃的C_l-C₄的醚;包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-吡咯烷酮的C₃-C₆的酰胺。  

在上述方案基础上，所述的有机酸为氢氟酸、盐酸、硫酸、乙酸。

在上述方案基础上，所述的步骤(c)中冷却结晶温度为-25℃～25℃。