[发明专利]一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿考替胺盐酸盐的制备方法技术领域。

背景技术

阿考替胺（acotiamide），化学名为N-{2 - [双（1-甲基乙基）氨基]乙基} -2 - [（2 -羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合物，由阿斯利康（Astellas）制药和泽里新药株式会社联合开发，于2013年6月6日在日本被批准用于治疗功能性消化不良（FD），是世界上第一个FD治疗药物，具有良好的疗效，无耐药性并显示高安全性。

目前文献上报道的制备阿考替胺盐酸盐（化合物V）的方法主要有以下几种：

     路线一：（1. WO2012077673（CN103237781 A）（2011））

     路线一以4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料，经过溴化、水解得到2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸。然后将2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸转化为相应的苯酯后再与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯反应生成2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺基)噻唑-4-甲酸甲酯。2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺基)噻唑-4-甲酸甲酯进一步氨化、成盐得到阿考替胺盐酸盐。文献报道该反应总收率达85%，但在第一步进行溴化时，需要大量使用浓盐酸和毒性较大的溴，反应可能产生的副产物也较多；此外该路线多步用到了甲苯，需进行蒸除甲苯和物料的多次转移，操作比较繁琐，不利于工业化生产。

路线二：（2.CN102040566B（2005））

 

    路线二以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，通过选择性脱去2位甲氧基上的甲基得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸。再经过酯化得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。进一步酰胺化和酯交换即可获得产物阿考替胺盐酸盐。该路线文献报道的总收率为75%，但该方法步骤较多。同时该路线采用三氟化硼乙醚，后处理较繁琐。另外，使用磷酸三苯酯原子经济性差，试剂硼酸酯价格较贵，这些因素使得该路线经济性较差。

路线三：（3.CN1184471A（1996））

    该路线以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，经过酰胺化、选择性脱甲基和氨化三步制备阿考替胺盐酸盐。该方法总收率只有35%，与其它方法相比并无优势，而且需要使用毒性较大的吡啶。

路线四：（4.CN1084739C（1998））

 

      路线四最为简洁且收率较高，其以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，经过酰胺化和氨化两步制备阿考替胺盐酸盐。但此路线中存在如下缺点：1. 制备过程中用到了氯化亚砜，会产生二氧化硫和氯化氢，对设备和工人保护有较高要求，也会产生一定的环境问题；2.酰氯的制备受环境湿度和氯化亚砜质量影响较大，操作要求相对较高；3. 使用了一类溶剂1,2-二氯乙烷；4. 需要进行多次物料转移。且此路线中的化合物III往往先分离纯化，再进行下一步反应，使得工业操作繁琐。本发明通过选择合适的溶剂和控制反应条件等，不分离此中间体，直接“一锅法”制备阿考替胺盐酸盐，极大简化了工艺操作，提高了生产效率。同时，本发明用TBTU替代氯化亚砜，不仅避免了使用酰氯带来的污染，而且避免了多次物料转移，从而提高生产效率，有利于进行连续工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简便，安全环保、适合于工业化生产的阿考替胺盐酸盐的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用了一种一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法，具体采用如下技术方案：

      一种一锅法制备式（V）

  

所示的阿考替胺盐酸盐的方法，其特征在于，将式（I）

 

所示的化合物与式（II）

 

所示的化合物在缩合剂和碱的溶剂中加热缩合，得到式（III）

 

所示的化合物，化合物（III）不经分离，与式（IV）

 

所示的化合物氨化，最后用氯化氢成盐，得到阿考替胺盐酸盐（化合物V）。

    一种一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法，其特征在于，以DMF或DMAc为反应溶剂，在缩合剂和碱的存在下，以式（I）所示的2,4,5-三甲氧基苯甲酸与式（II）所示的2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯进行缩合反应后，再添加式（IV）所示的N,N-二异丙基乙二胺进行氨化反应，最后成盐一锅法制备阿考替胺盐酸盐（化合物V）。