[发明专利]咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用

说明书

发明领域

本发明涉及通式I代表的6种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl，涉及它们的制备方法、涉及它们对SD大鼠的抗血栓活性及它们对ICR小鼠的抗炎活性，因而本发明涉及它作为抗血栓和抗炎药物的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

血栓性疾病是一种严重威胁人类健康的心脑血管疾病，每年均会有3‰的人发生不同程度的血栓性疾病，其发病率及致死率均较高。此外，血栓还是肿瘤病人的重要并发症，可恶化肿瘤病人的预后。炎症是许多危害性大的疾病的前期病变或并发症。例如炎症既是癌前病变，又是肿瘤病人的重要并发症。不仅危害健康，而且恶化肿瘤病人的预后。发明具有抗血栓和抗肿瘤双重重要的药物，具有重要的临床价值。

发明人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到，将Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)代替3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl中的AA-OBzl，可以使抗肿瘤活性化合物转变为抗血栓和抗炎症双重活性化合物。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)。

本发明的第二个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)的合成方法，该方法包括：

(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；

(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；

(5)Boc-Met-OH与氨基酸苄酯(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)偶联得到Boc-Met-AA-OBzl；

(6)Boc-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到H-Met-AA-OBzl；

(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与L-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl。

本发明的第三个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)对SD大鼠的抗血栓作用。

本发明的第四个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)对ICR小鼠的抗炎作用。

附图说明