[发明专利]一种含达比加群酯或其盐的药物组合物

说明书

本发明公开了一种含达比加群酯或其盐的药物组合物，其包含：a)由含有活性成分与药学上常见的致孔剂和/或崩解剂和粘合剂构成的球形或类似球形的丸芯；b)包裹在含药丸芯外部的一层由医学上可接受的水溶性聚合物构成的隔离层，所述隔离层中任选地添加增塑剂；c)含有粘合剂的有机酸层，所述有机酸在20℃的水溶性大于1克/250毫升，任选地，所述有机酸层中还可添加分离剂。本发明提供的药物组合物制备工艺简单，重现性好，具有较好的体外溶出和更高的体内生物利用度。

技术领域

本发明涉及一种含有达比加群酯或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法，属于医药制剂领域。

背景技术

本发明所涉及到的活性物质达比加群酯的化学结构为3-〔(2-{〔己氧羰基氨基-亚氨基-甲基〕苯基氨基〕-甲基}-甲基-1H苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基〕-丙酸已酯。具有以下化学结构式，这种活性物质由WO98/37075中已周知。

上述化合物具有抑制凝血酶作用及延长该凝血酶时间的作用，可用于术后预防深部静脉血栓形成及预防中风。达比加群酯是前药，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，结构式如下：

达比加群酯的溶解性具有高度的pH依赖性，在纯化水中溶解度为1.8mg/ml，在pH＞5的介质中几乎不溶，在酸性环境中溶解度大大提高，但达比加群酯在酸性溶液中不稳定。达比加群酯属于生物药剂学分类中的2类，即BCSⅡ类：低溶解高渗透性。因此，药物在患者体内较好的溶解性是保证其体内较高的生物利用度的前提。不同患者体内胃酸环境会随着生理条件、疾病或者某些药物(如质子泵抑制剂)的影响而发生变化，胃酸环境的不同直接影响药物在患者体内的溶解性，从而影响药物的体内生物利用度。因此如何使达比加群酯在体内的释放不受患者体内胃酸环境变化的影响，是该产品开发的关键问题。

CN100528157C中述及达比加群酯的一种口服药物组合物，该组合物的制剂形式为微丸型胶囊。微丸的内部是由酒石酸构成的丸芯，在酒石酸丸芯外部依次包裹着隔离层和含药层。其中隔离层可以确保酒石酸和活性成分在空间上有效隔离而保证在储藏过程中药物的稳定性，酒石酸丸芯能提供药物溶出所需要的微酸环境，从而可有效避免患者体内胃酸环境的变化而造成的药物体内生物利用度的差异。

CN102099012A公开了上述制剂制备的方法。其方法大致如下：采用离心造粒粉末层积法，以阿拉伯胶和酒石酸组成的水溶液为粘合剂，在酒石酸晶体外部喷洒酒石酸粉末，直至小丸至合适大小结束。然后在酒石酸小丸外部用流化床液相层积法喷洒隔离层和含药层。采用上述方法制备的酒石酸芯核，其表面会有卫星颗粒(satellites)，这些卫星颗粒影响了酒石酸丸芯的圆整性，从而会引起包裹在酒石酸丸芯外部隔离层的完整性，不能使酒石酸和活成成分有效分离，可能会影响制剂在储存过程中活性物质的稳定性。由于采用上述方法制备的酒石酸芯核表面不圆整性的这种缺陷的，且这种缺陷是随机的、难以避免的，因此采用上述酒石酸芯核制备的成品制剂微丸也是具有活性物质不稳定这种风险。专利CN100528157C中所述的处方为国外已上市的药物制剂的处方，商品名为生产公司为勃林格殷格翰。该公司申请的专利CN102099012A中公开的制备方法也与相关。