[发明专利]一种药物中间体二芳基类化合物的催化合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体二芳基类化合物的催化合成方法，更具体地涉及一种芳肼和芳基硼酸催化偶联制备二芳基类化合物的方法，属于化工合成领域。

背景技术

二芳基类化合物是一种特殊的结构单元，其广泛存在于天然产物和药物活性分子当中，因此开发新型有效、反应温和的二芳基类化合物的制备工艺受到了医药、化工等领域的极大关注。

钯催化的偶联反应是一种合成二芳基化合物的有效方法，但涉及非活泼的C-N键裂分反应却十分罕见。

现有技术中已存在多种二芳基化合物的合成工艺，例如：

Pan Fei等(“Cross coupling of thioethers with aryl boroxines to construct biaryls via Rh catalyzed C-S activation”,Chem.Sci.,2013,4,1573-1577)报道了一种钌催化的C-C键的合成反应，其采用硫醚和芳基硼氧六环为原料，经C-S键的裂分反应而制备得到二芳基化合物，其反应式如下：

Jose Barluenga等(“Tosylhydrazones:New Uses for Classic Reagents in Palladium-Catalyzed Cross-Coupling and Metal-Free Reactions”,Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,7486-7500)系统综述甲苯磺酰腙可用于钯催化的各种偶联反应；Liu Jin-Biao等(“Palladium-catalyzed Suzuki cross-coupling of N’-tosyl arylhydrazines”,Chem.Commun.,2013,49,5268-5270)报道了一种钯催化的suzuki偶联反应，其采用N’-对甲苯磺酰芳基肼与多种有机硼试剂反应制备二芳基化合物的方法，其反应式如下：

Zhu Ming-Kui等(“Palladium-Catalyzed C-C Bond Formation of Arylhydrazines with Olefins via Carbon-Nitrogen Bond Cleavage”,Organic Letters,2011,13(23),6308-6311)公开了一种钯催化的C-C键构建反应，其以芳基肼和烯烃为原料，通过C-N键的裂分而实现了C-C见的偶联，其反应式如下：

尽管现有技术对于钯催化的偶联反应已多有报道，但其应用于C-N键裂分来构建二芳基化合物的报道却鲜有少见；此外，现有技术中二芳基化合物的偶联制备工艺还存在着底物适用范围窄、反应条件苛刻、反应收率低的弊端。由此可见，发展一种新型二芳基类化合物的高收率制备工艺已成为化工合成领域的迫切需求。本发明人通过大量文献的调查研究以及实验的探索而开发了一种以芳肼和芳基硼酸为原料，经钯催化偶联制备二芳基化合物的方法，其具有收率高、反应温和的优点，从而能够充分满足化学化工等领域的工业生产需求。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种药物中间体二芳基类化合物的催化制备工艺，进而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种药物中间体式(II)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：向反应釜中依次加入式(I)化合物和式(II)化合物，然后加入Pd(acac)₂、三苯基膦和乙酸，然后加入溶剂甲苯，搅拌下加入助剂，保温反应，TLC监测反应终点，反应完毕后混合物经真空浓缩，残余物过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；

其中，R₁和R₂各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素或硝基。

在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴或碘原子。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。