[发明专利]一种治疗肺动脉高压药物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，具体地，本发明涉及一种治疗肺动脉高压药物N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺的制备方法。

背景技术

N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，又名为波生坦(Pulmonary arterial hypertension，PAH)，是目前治疗肺动脉高压的一线药物，由瑞士Actelion公司开发，于2001年经FDA批准在美国上市，成为第一个应用于PHA治疗的口服内皮素受体双重抑制剂。

波生坦作为非选择性内皮激素受体拮抗剂，与肺血管平滑肌中的内皮素受体A(ET_A)及内皮素受体B(ET_B)结合，可阻断内皮素(ET-1)介导的血管收缩、增生、纤维化和致炎作用，使肺血管抗性降低并减弱肺动脉高压对血管的重塑作用。口服给药用于治疗休息或轻微运动时的肺动脉高压，可有效提高运动耐力和改善血液动力学指标，耐受性较好，副作用小，可以较好改善PHA患者的临床症状，有效地防止病情的恶化，并提高患者的存活率。

其化学结构如下：

根据已发表的文献，得到以下几条波生坦的合成路线

路线一：

该路线是文献[中国药物化学杂志,15,230-233,2005]报道的波生坦的合成路线。合成的路线中，第一步的收率较低，不到50％；嘧啶甲脒盐酸盐的制备工艺复杂，难以得到纯品，并且需要采用高毒性的氰化物作为反应原料。专利US5292740报道和上面类似的路线，方法是在钠的催化下，直接将化合物(Ⅵ)与乙二醇反应，得到波生坦(Ⅰ)，但是该方法中的乙二醇两个羟基均会和钠反应，容易导致二聚体的生成。专利US6136971和专利WO01/55120A1报道上面同样的合成路线，该路线是以化合物(Ⅳ)作为起始原料，但是该原料难以获取，并且在制备化合物(Ⅵ)中采用相转移催化剂如BTEAC或者TBAB，以及需要对参与反应的带有保护基的乙二醇进行脱保护工作，增加操作的复杂性和工作内容。

综上所述，本领域尚缺乏一种高效、低成本、高收率，适合工业化生产的波生坦制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效、低成本、高收率，适合工业化生产的波生坦制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种式(IV)化合物的制备方法，包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(1)在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其组合；优选乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠，或其组合。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂是选自下组的溶剂：甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、正己醇、乙二醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。

在另一优选例中，所述的反应在惰性气体保护下进行。

在另一优选例中，所述的反应温度为30～100℃，优选为60～90℃。

在另一优选例中，所述的反应时间为0.5-3h，较佳地为1-2h。

在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述式(II)化合物，式(III)化合物和碱催化剂的摩尔比为1：0.8-1.2：1.5-3。

本发明的第二方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；

(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与氯化试剂反应，得到式(V)化合物；

(3)在惰性溶剂中，用式(VI)化合物和/或式(VI)化合物的金属胺盐与式(V)化合物反应，得到式(VII)化合物；

(4)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物与乙二醇反应，得到式(VII)化合物。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，或其组合；优选五氯化磷。

在另一优选例中，在所述步骤(2)中，分批加入所述的氯化试剂。