[发明专利]手性合成光学纯(S)-3-氨基戊酸的新方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种广泛应用于医药领域的关键药物中间体的合成方法，具体地说是一种(S)-3-氨基戊酸的手性合成方法。

背景技术

beta-氨基酸是一类有重要用途的化合物。许多有显著生理活性的化合物包含beta-氨基酸的结构单元， 如著名的抗癌药紫杉醇的13位侧链即为1个beta-氨基酸片断。药物构效关系研究表明该beta-氨基酸片断是其良好生物活性所必需的。许多beta-氨基酸本身也具有重要的生物活性，如(S)-2-苯基-3-氨基丙酸乙酯具有兴奋中枢神经的活性。beta-氨基酸也常被引入到多肽类药物中用以增强其体内稳定性, 提高其抗酶解的能力。然而，与alpha-氨基酸相比，beta-氨基酸在自然界存在较少, 因此人工合成beta-氨基酸就成为人们关注的热点。合成光学纯beta-氨基酸的一般方法有：(1) 天然手性化合物的衍生化，即以光学纯的alpha-氨基酸为起始原料，经过Arndt-Eistert 反应可得增加1个碳原子的同系beta-氨基酸；(2) 应用手性辅基控制的不对称合成；(3) 应用手性催化剂进行的不对称催化；(4) 酶促拆分。

目前文献报道的合成该中间体的方法主要有：① 王晓季于2004年公开的题为天然环酯肽Obyanamide的全合成的博士论文； ②王晓季等人于2007年发表在有机化学, 2007, 27, p1007-1012上题为天然环酯肽 Obyanamide 的全合成的研究论文等。这些方法的共同点是：在构建重氮酮化合物IV时，使用剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体作为反应原料，对反应设备和实验操作要求极为苛刻，具有极大的安全隐患，难以实现工业化生产。

发明内容

本发明提供的合成方法旨在改进手性合成光学纯的(S)-3-氨基戊酸的合成方法与生产工艺，消除安全隐患，降低设备投入成本，简化操作工艺，避免价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用，降低原料投入成本，同时丰富有机合成方法学。

本专利合成路线如图1所示。

本手性合成光学纯(S)-3-氨基戊酸的新方法，包含如下步骤：

以天然氨基酸化合物I  L-(-)-2-氨基丁酸为起始原料，首先在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对化合物I  L-(-)-2-氨基丁酸分子中的氨基进行保护制得化合物II（N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸），然后化合物II经酰氯化反应得到化合物III(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯)，接着将化合物（III）溶于有机溶剂中，使其与三甲基硅重氮甲烷反应，制得增加一个碳原子的重氮酮化合物IV，IV在苯甲酸银的存在下于甲醇溶液中进行 Wolff 重排反应得化合物V，最后，在碱性条件下对化合物V进行甲酯水解反应，制得叔丁氧羰基保护的(S)-3-氨基戊酸 (beta-氨基酸)。

所述化合物II经酰氯化反应得到化合物III为将化合物II即N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸在搅拌条件下溶于0℃的草酰氯中，然后缓慢加热至回流63-67℃，在回流条件下反应0.5-1.5小时，冷却至20-25℃，减压蒸除溶剂得化合物III 即N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯。本方案通过将化合物II（N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸）溶于草酰氯中，加热至回流的方法，顺利完成了对化合物III(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯)的合成。避免了现有方法所使用的价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用，有效降低了原料成本。

所述将化合物III溶于有机溶剂中，有机溶剂为乙腈/四氢呋喃混合液。

化合物IV的制备是将N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯以乙腈和四氢呋喃的混合液为溶剂，以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂，在0℃下缓慢滴加三甲基硅重氮甲烷的乙醚溶液；滴加完毕后，使反应体系自然升温至20~25℃，在此条件下反应5~7h。然后加入5%的亚硫酸钠溶液，搅拌30~60min，分液，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得亮黄色固体（IV）；N-Boc-2-氨基丁酰氯与三甲基硅重氮甲烷的摩尔比为1:2.0~5.0；乙腈与四氢呋喃的体积比为1:1。本方案在制备化合物IV时，首先将化合物III溶解于乙腈和四氢呋喃体积比为1:1的混合溶液中，在0℃时缓慢滴加三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液，然后在20-25℃条件下反应5-7小时，经萃取、干燥、浓缩、分离，制得化合物III。完全避免了现有方法中所用到的剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体。消除了文献方法的安全隐患，大大降低了对反应设备和实验操作的苛刻要求。为工业化生产铺平了道路。