[发明专利]2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体，更特别涉及一种2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

甲基乙二胺是重要的精细化工及医药中间体，可用于制备抗生素利福平（rifampicin）、抗均药培氟沙星（pefloxacin）、二氟沙星（difloxacin）等，由于裸露的氨基容易发生氧化和取代反应导致生成伯氨基和仲氨基的混合物，为了使分子能够进行单氨基化反应，需要对氨基进行选择性保护，2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯就是Boc保护基选择性保护伯胺基的产物，用2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯取代N-甲基乙二胺进行反应，能有效提高反甲基N烷基烷基化的指向性，避免N-甲基乙二胺裸露N原子参与N烷基化引入单烷基与二烷基副产物，进而提高反应收率与产物纯度。

目前，2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成路线主要有以下几条：

（1）乙醇胺为原料与二碳酸二叔丁酯反应得到N-BOC-乙醇胺，N-BOC-乙醇胺与甲基磺酰氯反应得到的产物与甲胺反应得到2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯（Patent：Purkayastha Subhasish；Dey，Subhakar，Sewell Street，North Billerica，WO2008/105896 A2）。但是，该方法中第二步反应选择性差，反应同时生产大量的二烷基化副产物，通过重结晶提纯很难得到纯品，具体路线如下：

（2）以N-甲基乙二胺为原料和2-（叔丁氧羰基氧亚氨基）-2-苯乙腈反应得到2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯（Federico Corellia，Maurizio Bottaa，Andrea Lossanib，Serena Pasquinia，Silvio Spadarib，Federico Focherb，F. Corelli et al. / IL FARMACO 59 (2004) 987–992），该方法中的两个原料价格都比较高，尤其是N-甲基乙二胺价格更高，经济成本较高，不适合放大生产，具体路线如下：

（3）以2-溴乙胺氢溴酸盐，二碳酸二叔丁酯为原料反应得到N-Boc-溴乙胺，N-Boc-溴乙胺与甲胺反应得到2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯。（Meng An Hao，Li Ping Wang，Wu Liang，Kai Chen. Preparation of mono-Boc-protected unsymmetrical diamines [J]. Organic Preparations and Procedures International，2009，41(4)，301-307）。该方法的缺点与方法（1）类似，第二步反应选择性差，反应同时生产大量二烷基化副产物，通过重结晶很难提纯得到纯品，具体路线如下：

（4）以N-Boc-乙二胺为原料通过与苯甲醛，碘甲烷反应，Pd(OH)₂/C脱苄基得到2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯（Patent；Jenkins，Thomas E.； Husfeld，Craig O.； Seroogy，Julie D.； Wray，Jonathan W；US2011/26235 5）。该方法路线较长，总体收率较低，而且贵金属催化剂成本较高，不利于工业化生产，具体路线如下：

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发明内容

为了克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，该方法收率高、成本低、适合工业化生产。

本发明采用的技术方案是：一种2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：

 （a）式（1）化合物N-叔丁氧羰基-1, 2-乙二胺与多聚甲醛在有机溶剂中，在酸存在的条件下在回流温度下发生还原反应，得到式（II）化合物2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰，该有机溶剂为甲苯或苯；

（b）步骤（a）中得到的式（II）化合物2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰与硼氢化钠在非质子溶剂中，在20℃~30℃下发生还原反应，得到式（III）化合物2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯；

该方法的反应式如下：