[发明专利]单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成与纯化领域，具体涉及一种单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法及应用。

背景技术

二丁酰环磷腺苷钙为环磷腺苷(cAMP)的衍生物，作为蛋白酶激活剂，目前临床上主要用于治疗心绞痛、急性心肌梗死的辅助治疗，亦可用于治疗心肌炎、心源性休克、手术后网膜下出血和银屑病，并可辅助其他抗癌药治疗白血病。

由于cAMP不易透过细胞膜，而且进入细胞内的cAMP很快地被细胞内磷酸二酯酶水解，故宜制成环磷酸腺苷的衍生物。环磷酸腺苷双丁酰酯对细胞的渗透性比cAMP强，且能对抗机体内磷酸二酯酶的破坏作用，故其作用时间和起效速度比cAMP更持久和迅速，是具有更佳体内药物浓度分布和代谢动力学特性的新一代产品。

单丁酰环磷腺苷或其盐是二丁酰环磷腺苷或其盐合成工艺中的重要中间体。在二丁酰环磷腺苷或其盐的制备中，由于两个质子基团(氨基与羟基)的亲核进攻能力不同，酰化的反应速率有明显差别，造成了反应不完全，形成单丁酰环磷腺苷。由于该化合物与二丁酰环磷腺苷性质相似，在制备工艺中，其含量对工艺变更敏感，是影响二丁酰环磷腺苷或其盐药物质量的重要中间体。

据1982年11月《药物科学杂志》第72卷第1255页发表的文章报道，单丁酰环磷腺苷为二丁酰环磷腺苷或其盐在体内的主要代谢产物，其亲脂性强于原料环磷腺苷，能较好的透过细胞膜。

2004年9月23日，申请号为20040186282的美国专利报道了关于二丁酰环磷腺苷钠盐的合成工艺，其关键在于环磷腺苷三乙胺盐中间体的制备以及水解的控制。

除了已有报道的外国专利，中国专利也相继报道了二丁酰环磷腺苷钙的制备工艺。如2004年12月15日，中国专利文献CN1554358“二丁酰环磷腺苷钙的制剂及制备方法”中公开了一种二丁酰环磷腺苷钙的制备方法。随后，2007年8月22日，中国专利文献CN101020708“二丁酰环磷腺苷的制备方法”中公开了一种二丁酰环磷腺苷的制备方法。

现有技术虽对二丁酰环磷腺苷的合成工艺有所报道，并就工艺过程中的杂质进行了简要介绍，或公开了单丁酰环磷腺苷或其盐。但是，并未对单丁酰环磷腺苷或其盐的制备和结构确证进行报道。于是，对单丁酰环磷腺苷或其盐的含量监测控制就成为二丁酰环磷腺苷或其盐最终产品质量控制中长期以来所需要解决的技术障碍。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了提供一种单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法及应用，以更好的了解二丁酰环磷腺苷或其盐合成工艺过程，控制药品质量。

本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种如式I所示的单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法，其包括以下列步骤：

当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷时，其包括下列步骤：非质子溶剂中，在气体保护下，有机碱催化下，将环磷腺苷和正丁酸酐于避光条件下进行酰化反应；再将酰化反应的反应液与水混合，进行水解反应，即可；所述的正丁酸酐与所述的环磷酰苷的体积质量比为4mL/g～10mL/g；所述的酰化反应的温度为50～80℃；所述的酰化反应的时间为25～48小时；

当制备如式I所的单丁酰环磷腺苷的盐时，其包括下列步骤：极性有机溶剂中，按照上述制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷的制备方法制得如式I所示的单丁酰环磷腺苷后，再与碱金属盐或碱土金属盐进行反应，即可；

当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷时，所述的酰化反应中，所述的正丁酸酐与所述的环磷酰苷的体积质量比较佳地为4mL/g～5mL/g。所述的非质子溶剂可为本领域此类反应常规使用的非质子溶剂，只要不与反应物和产物进行反应，影响反应进行即可，较佳地为醚类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂和杂芳烃类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环。所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。所述的杂芳烃类溶剂较佳地为吡啶。所述的有机碱可为本领域此类反应常规使用的有机碱，较佳地为4-二甲氨基吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。所述的“气体保护”中的“气体”可为本领域需要气体保护的酰化反应中常规使用的气体，只要不与反应物和产物进行反应，影响反应进行，即可，较佳地为氮气、氦气和氩气中的一种或多种。所述的环磷腺苷与所述的有机碱的摩尔比较佳地为1:1～1:2.5。所述的非质子溶剂与所述的环磷腺苷的体积质量比较佳地为50mL/g～60mL/g。