[发明专利]单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法及应用

权利要求书

1.一种如式I所示的单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷时，其包括下列步骤：非质子溶剂中，在气体保护下，有机碱催化下，将环磷腺苷和正丁酸酐于避光条件下进行酰化反应；再将酰化反应的反应液与水混合，进行水解反应，即可；所述的正丁酸酐与所述的环磷酰苷的体积质量比为4mL/g～10mL/g；所述的酰化反应的温度为50～80℃；所述的酰化反应的时间为25～48小时；

当制备如式I所的单丁酰环磷腺苷的盐时，其包括下列步骤：极性有机溶剂中，按照上述制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷的制备方法制得如式I所示的单丁酰环磷腺苷后，再与碱金属盐或碱土金属盐进行反应，即可；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷时，所述的酰化反应中，所述的正丁酸酐与所述的环磷酰苷的体积质量比为4mL/g～5mL/g；和/或，所述的非质子溶剂为醚类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂和杂芳烃类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的有机碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；和/或，所述的“气体保护”中的“气体”为氮气、氦气和氩气中的一种或多种；和/或，所述的环磷腺苷与所述的有机碱的摩尔比为1:1～1:2.5；和/或，所述的非质子溶剂与所述的环磷腺苷的体积质量比为50mL/g～60mL/g。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷时，所述的水解反应中，所述的水解反应的温度10～30℃；和/或，所述的水解反应的时间为1～3h。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当制备如式I所的单丁酰环磷腺苷的盐时，所述的极性有机溶剂为乙腈和/或甲醇；和/或，所述的碱金属盐为氯化钠或硫酸钠；和/或，所述的碱土金属盐为氯化钙、氯化钡、硫酸钙或硫酸钡。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包含下列步骤：按照如权利要求1所述的水解反应后得到的物质，采用制备液相色谱法进行纯化，即可；

其中，所述的制备液相色谱法中的流动相由无机盐缓冲溶液和极性有机溶剂组成，检测波长为273nm，收集14～26min的含有单丁酰环磷腺苷的洗脱液；即可，所述的无机盐缓冲溶液的pH值为3～5；洗脱梯度为：0～30min内，流动相中的极性有机溶剂由10％～25％上升至40％；30～50min内，流动相中的极性有机溶剂由40％上升至85％～90％，其中，所述的百分比是指极性有机溶剂的体积与流动相总体积的体积比。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，按照如权利要求1所述的水解反应后得到的物质，与水混合，分别用醚类溶剂、酮类溶剂和氯代烃类溶剂萃取，水相浓缩后，再用有机溶剂萃取，有机相浓缩后，再采用制备液相色谱法进行纯化，即可。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的制备液相色谱法中，所述的极性有机溶剂为乙腈或甲醇；和/或，所述的无机盐缓冲溶液为醋酸-醋酸铵缓冲溶液、甲酸-甲酸铵缓冲液或磷酸-磷酸二氢钾缓冲液；和/或，所述的无机盐缓冲溶液的总摩尔浓度为0.3mmol/L～0.7mmol/L。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的制备液相色谱法中的制备液相色谱仪为SD-1 PrepStar制备液相色谱仪；所述的制备液相色谱法中的色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷的盐时，其包含下列步骤：将如权利要求5～8任一项所述的制备方法中收集到的含单丁酰环磷腺苷的洗脱液，直接与碱金属盐或碱土金属盐进行反应，即可。

10.一种如权利要求1～9任一项所述的制备方法制得的如式I所示的单丁酰环磷腺苷或其盐在二丁酰环磷腺苷或其盐药品质量控制中的应用。