[发明专利]一种双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种难溶性药物口服固体缓释微丸制剂及其制备方法，特别是一种口服水飞蓟宾口服缓释微丸制剂及其制备方法。

背景技术

菊科植物水飞蓟(silybum marinaum(L)Gaenrt)自古就是保肝的良好药物，水飞蓟素是从水飞蓟中提取的有效混合物的总称。水飞蓟宾(SLB)是其最主要的有效成分。水飞蓟宾在药理上具有多种药理活性，包括保肝，抗氧化，抗炎，抗癌和心肌保护作用。显著维护肝细胞、维持肝功能，降低血脂，临床上主要用于治疗肝中毒、肝硬化、急慢性肝炎等，是目前公认的疗效确切显著的保肝药物。[参见：Ref.1Dixit N,Baboota S,Kohli K,et al.Silymarin:A review of pharmacological aspects and bioavailability enhancement approaches[J].Indian journal of pharmacology,2007,39(4).Ref.2Javed S,Kohli K,Ali M.Reassessing bioavailability of silymarin[J].Alternative medicine review,2011,16(3).Ref.3Deep G,Agarwal R.Antimetastatic efficacy of silibinin:molecular mechanisms and therapeutic potential against cancer[J].Cancer and Metastasis Reviews,2010,29(3):447-463.]

过去几十年对于水飞蓟宾体内吸收、分布、代谢、排泄的药物动力学研究表明，水飞蓟宾因其疏水性而在体内吸收较差，但代谢较快，口服时，达峰时间一般在2-4h，半衰期在6h左右，仅有20％-50％的药物在胃肠道被吸收，因而体内生物利用度较差。国内外研究水飞蓟宾的文献报道显示，许多新型制剂技术的运用可以提高水飞蓟宾的生物利用度，常见的方法为：物理化学增溶方法(如微粉化技术，磷脂复合物以及制备成相应衍生物等)；缓控释药物传递系统(如骨架型制剂、渗透泵制剂等)；靶向药物传递系统(如脂质体、纳米粒等)等，各种制剂层出不穷，虽均能很好地提高药物使用率，增加生物利用度[参见：Ref.1Yan yu X,Yun mei S,Zhi peng C,et al.Preparation of silymarinproliposome:a new way to increase oral bioavailability of silymarin in beagle dogs[J].International journal of pharmaceutics,2006,319(1):162-168.Ref.2Mu gan D,Xiao ying L,Li C,et al.Preparation of silibinin self-micro emulsifying capsule and its pharmacokinetic study in rats[J].Chinese Traditional Patent Medicine,2012,2:016.Ref.3Webb C B, 。但是从未见通过双层包衣的方法制备水飞蓟宾缓释微丸的报道。

中国知识产权局公开的关于水飞蓟宾的制剂或应用专利已达300余项，本课题组就已发表多篇关于水飞蓟宾相关制剂的制备方法专利，对水飞蓟宾的研究较为广泛而深入，因而有较为良好的基础。[参见：Ref.1徐希明，余江南，沈松，等.高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法[P].中国发明专利，2006,CN101164537B Ref.2余江南，徐希明，朱源，等.水飞蓟宾前体多相脂质体制剂及其制备方法[P].中国发明专利，2007,CN101199510B Ref.3余江南，徐希明，李强，等.水飞蓟宾二聚体自乳化微乳制剂及其制法[P].中国发明专利，2010，CN101185637B]

在我国，市售水飞蓟宾制剂以水飞蓟素和其相应磷脂复合物为主，如天津天士力的水林佳，德国马博士的利加隆以及中兴药业生产水飞蓟宾葡甲胺片等。但上述制剂均属于普通制剂，仅单纯增加了药物的溶出进而增加体内生物利用度，并没有缓释作用，患者顺应性差，且现在市售产品中并未见缓释效果良好、受到业内推崇的水飞蓟宾口服缓释制剂。