[发明专利]一种依西美坦中间体肟化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种依西美坦中间体肟化合物17-肟基-6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮及其制备方法和应用。

背景技术

依西美坦(exemestane)，化学名为6-亚甲基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，是第二代芳香酶抑制剂，临床应用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法，疗效确切，耐受性好，副作用相对较少。其合成方法主要有两种：

1、以雄甾-4-烯-3,17-二酮(4)为原料，先与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛发生Mannich反应制得6-亚甲基化合物(5)，再经DDQ或四氯苯醌等氧化剂氧化脱氢制得依西美坦(3)。其合成路线如下：

该方法第一步收率较低，第二步氧化剂用量较大、体系较复杂，总产率较低，不适合工业化生产。

2、以脱氢睾丸素(6)为原料，先与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛发生Mannich反应制得6-亚甲基脱氢睾丸素(7)，再经Jones试剂氧化制得依西美坦(3)。其合成路线如下：

该方法原料脱氢睾丸素(6)比较昂贵，且Jones试剂价格贵、污染大，总产率较低，不适合工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种具有新结构式的依西美坦中间体17-肟基-6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮，利用其水解即可制备依西美坦，方法简洁，极具工业化价值。

本发明提供的具有新结构式的化合物为17-肟基-6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮(简称6-亚甲基雄二烯酮肟)，其结构式如下：

上述6-亚甲基雄二烯酮肟的制备方法，其步骤如下：

首先，将盐酸二甲胺和多聚甲醛在异戊醇中回流带水，再加入雄二烯酮肟(2)进行Mannich反应制得到6-亚甲基雄二烯酮肟(1)，合成路线如下：

上述Mannich反应中，盐酸二甲胺的摩尔量优选为雄二烯酮肟摩尔量的2～5倍；多聚甲醛换算为甲醛的摩尔量是雄二烯酮肟摩尔量的5～10倍，多聚甲醛[HO(CH₂O)_nH，其中n为聚合度，n＝10～100]；Mannich反应温度优选130～150℃。原料雄二烯酮肟可按文献方法方便的制备(DE1159941)。产物6-亚甲基雄二烯酮肟的肟基处为顺反异构体。

本发明还提供了应用6-亚甲基雄二烯酮肟制备依西美坦的方法，其步骤如下：

将6-亚甲基雄二烯酮肟(1)、酸催化剂、水和均相溶剂混合，进行水解反应，得到依西美坦(3)，反应路线如下：

上述水解反应所用的酸催化剂优选为硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸等，并无特别限制，其用量优选为6-亚甲基雄二烯酮肟质量的5～10％；所述的均相溶剂优选为四氢呋喃或丙酮，其加入量优选为6-亚甲基雄二烯酮肟质量的5～10倍；水的用量优选为6-亚甲基雄二烯酮肟质量的1～3倍；水解反应温度为10～35℃。

如上所述，本发明提供了新化合物17-肟基-6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮及其制备方法，并以其为原料经一步水解即可制备得到依西美坦，工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的6-亚甲基雄二烯酮肟的¹HNMR谱图(产物肟基处为顺反异构体，比例约为1:0.6)。

图2为本发明实施例1制得的6-亚甲基雄二烯酮肟的¹³CNMR谱图。

具体实施方式

实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCEDMXⅡⅠ400M(TMS内标，Bruker公司)；高效液相色谱仪：AgilentTechnologies1200Series。

实施例1：雄二烯酮肟(2)的制备