[发明专利]左氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

左氧氟沙星(Levofloxacin)是日本第一制药公司开发的高效、广谱、低毒的抗菌氟喹诺酮类药物，其化学名为(-)-(S)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3,-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(CAS登记号100986-85-4)。结构式如下：

左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，为半水合物，在水中的溶解度为氧氟沙星的十倍。左氧氟沙星具有卓越的体外活性，比氧氟沙星毒副作用小，安全性大以及良好的药代动力学性质，广泛应用于呼吸道感染、妇科疾病感染、皮肤和软组织感染、外科感染、胆道感染、性传播疾病以及耳鼻口腔科感染等多种细菌感染的一种口服或肠胃外用的广谱氟喹诺酮抗菌药物。本品具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。本品为氧氟沙星的左旋体，其体外抗菌活性约为氧氟沙星的两倍。其作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

氧氟沙星(Ofloxacin)，其化学名为9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3,-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸。结构式如下：

氧氟沙星是一种人工合成，广谱抗菌的的氟喹诺酮类药物，它合成于1982年，具有口服易吸收且快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分布广等优点。氧氟沙星为高效广谱抗菌药，对格兰氏阳性菌(包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌在内)和格兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌)均有较强作用，对肺炎支原体、奈瑟菌、厌氧菌和结核杆菌也有一定活性。

左氧氟沙星和氧氟沙星的合成工艺在过去的几十年中在不断的改进提高，最后几步水解、N-甲基哌嗪取代有了许多不同的方法：

1、先将(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯或9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯水解，得到左氧氟羧酸或氧氟羧酸，再与N-甲基哌嗪进行取代反应得到左氧氟沙星或氧氟沙星。其中水解反应又分为酸性水解和碱性水解，酸性水解如专利WO200604889、US4777253、CN101519361及文献Chemical&PharmaceuticalBuiietin,1984,32(12),4907-4903.和Chemical&PharmaceuticalBuiietin,1987,35(5),1896-1902。这条工艺的最大不足是，需要用到大量的冰乙酸和硫酸作为溶剂及试剂，废水较多，设备腐蚀严重，污染较大。碱性水解采用氢氧化钠、氢氧化钾等碱来水解(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯或9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯成羧酸盐，专利CN10659669、WO2009035684及文献JournalofMedicinalChemitr.,1987,30(12),2283-2286.和Tetrahedron,2010,(66),6565-6568.等在水解完成后，再用酸调_pH至酸性，使羧酸盐转化为羧酸再投入缩哌反应。中国专利CN102850376提到直接使用羧酸盐进行缩哌反应。碱性水解的最大不足是反应过程中会产生羟基取代等杂质，会严重影响左氧氟沙星或氧氟沙星的质量。

2、复合酶水解：采用复合酶来完成羧酸酯的水解，确实如中国专利CN101974578中所述的，条件温和，不需要高温来水解，减少三废的排放，但是存在产率较低及低效率的问题。