[发明专利]稳定化的吡铂口服剂型

说明书

本申请是申请日为2008年2月8日，中国专利申请号为2008800113572，发明名称为“稳定化的吡铂口服剂型”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明的技术领域为抗癌有机铂药物吡铂(picoplatin)的口服剂型、制备该口服剂型的方法以及使用该口服剂型治疗癌症的方法。

背景技术

吡铂是一种新一代有机铂药物，它对于多种类型恶性肿瘤的治疗都具有良好前景，所述恶性肿瘤包括那些已经对原先的有机铂药物(例如顺铂或卡铂)具有抗性的恶性肿瘤。吡铂在多种癌症或肿瘤的治疗中都展现出良好前景，所述癌症或肿瘤包括小细胞肺癌、结肠直肠癌和激素抵抗性前列腺癌。

吡铂的结构为：

其命名为顺式—氨络二氯(2-甲基吡啶)铂(Ⅱ)，或为[SP-4-3]-氨络(二氯)(2-甲基吡啶)铂(Ⅱ)。该化合物为二价铂的平面复合物，该二价铂为四配位并具有三种不同的配体类型。其中两个配体为阴离子性，另两个为中性；因此由于吡铂中的铂带+2电荷，吡铂本身为中性化合物，且不需要存在抗衡离子。其名称“吡铂”指的是该分子中含有α-皮考啉(2-甲基吡啶)，该名称已经过美国药名委员会(USAN)、英国药名委员会(BAN)和国际非专利药名委员会(INN)的批准。吡铂在文献中还被称为JM473、NX473、ZD0473和AMD473，公开于美国专利No.5,665,771、6,518,428和美国专利申请No.10/276,503中。

公知的是平面四配位的铂(Ⅱ)容易被氧化，例如与氯形成八面体Pt(IV)复合物。另外还公知的是，平面的铂(Ⅱ)复合物会被多种亲核试剂(例如卤化物、胺类、含硫化合物，以及在某些条件下所述亲核试剂还可能为水)轴向攻击，从而发生配体取代反应。因此，虽然吡铂在纯的状态下比较稳定，但是在某些条件下(例如存在亲核分子基团的条件下)就会发生降解。参见Advanced Inorganic Chemistry,F.Albert Cotton and Geoffrey Wilkinson,Second Revised Edition(1966)and later editions,Interscience Publishers。据信吡铂在给药后会在患者体内经历一定程度的代谢转化，从而通过对两个氯离子配体之一的取代而形成两种不同的水合形式。中性的水分子取代氯阴离子会导致生成阳离子性物质，这种阳离子性物质具有反应活性，会与细胞DNA相互作用导致交联，并最终导致细胞死亡。

还已知吡铂在光条件下不稳定。它吸收可见光，特别是光谱中蓝/紫外端的光并产生光降解。在本领域中已知对口服剂型进行包衣可减少活性成分与光的接触。例如，Colorcon Inc公司生产了一种商品名为的药物包衣，据该公司的网站www.colorcon.com声称“膜包衣能够对含有易于光降解的活性成分的核心提供保护。膜包衣是通过在所述膜包衣中使用的不透光(遮光)物质例如二氧化钛而提供上述保护作用的。它具有反射光的能力，可以减少到达片状核心的光的量”。

以前都是将吡铂以溶液形式通过静脉内(IV)给药提供给患者。吡铂在标准条件下为固体，并且在水中的溶解度很低。吡铂在水中相当低的溶解度(约1mg/mL)使得必须通过静脉内送递很大体积的液体才能为患者提供范围为100mg和更多的总剂量(也就是说，当浓度为0.5mg/mL时，必须通过静脉输注大约200mL的液体来提供100mg的剂量)。由于用于癌症患者的常规人体剂量可为每次给药几百毫克的量级，而且每几周就要重复给药，因此每次给予所述物质都需要通过IV途径送递很大体积的液体。由于静脉给药需要将针头插入静脉，并且在给予相当大体积的吡铂溶液时患者必须在相当长的时间内保持静态，这样就使得静脉内输注很不舒适。还已知吡铂在溶液(例如IV剂型)中特别容易发生光降解。吡铂是可以通过口服而被生物利用的，但是由于其在水中的低稳定性、不稳定性、毒性和致畸形倾向，使得难以制备有效的口服剂型。因此需要有效的吡铂口服剂型。

发明内容