[发明专利]一种二水氨磷汀的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种二水氨磷汀的制备方法及其应用。

背景技术

氨磷汀在1995年经FDA批准上市，成为第一个细胞保护剂。它最早由美国Walter Reed陆军医药研究所从4400多个化合物中筛选出氨磷汀，将其作为核战争时军人防核辐射药进行研究，显示其具有良好的核辐射防护作用和使用安全性，目前在临床上被用于减轻放化疗期间辐射及药物引起的毒副反应。氨磷汀是有机磷酸化的胺硫基前药，其化学分子式成分为H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-SPO₃H₂(代号WR-2721)，在正常组织中被碱性磷酸酯酶水解为活性代谢产物H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-SH(代号WR-1065)，它可以清除因辐射或药物化疗期间产生的自由基，从而保护正常细胞，并且不会显著影响所联用药物的治疗效果。

文献报道的氨磷汀晶型共有3种，即一水合氨磷汀，二水合氨磷汀及三水合氨磷汀。USP36及中国药品标准已将氨磷汀晶型纳入质量标准，并规定主成分为三水合氨磷汀。本技术领域中对制备三水合氨磷汀的研究较为深入和广泛，而二水合氨磷汀的制备及应用的报道相对较少，目前二水合氨磷汀制备方法大致包括以下：

1)最早在2005年，Samsel等在专利(WO2007047315-A1)中公开了一种通过一水合氨磷汀晶型转换得到二水合氨磷汀的方法。具体是首先采用专利US3892824中的方法制备一水合氨磷汀，以此一水合氨磷汀为原料，在20℃下溶 解于水中，加入一定体积比的乙醇(乙醇：水＝1:8)后搅拌。将此溶液在不搅拌的条件下缓慢降温到4℃，继而继续降温至-15℃，此过程中未见有沉淀析出。再将此溶液升温至-5℃，加入一定体积比的乙醇(乙醇：水＝1:8)，降温至-15℃，此时未见有沉淀析出。将此溶液在-20℃下放置两天，此时有少量的沉淀出现。升温至0℃，继而降回到-20℃，搅拌，此过程有大量的沉淀析出。再加入一定体积比的乙醇(乙醇：水＝1:4)，升温至2℃。最后再加入一定体积比的乙醇(乙醇：水＝1:4)，降温至-20℃，完成结晶，过滤，干燥得到二水合氨磷汀。

2)随后在2006年，Konduri等在专利(WO2007096901-A1)中公开了一种通过反应直接得到二水合氨磷汀的方法。反应式如下：

具体是以2-(3-氨丙基氨基)乙基溴二氢溴酸盐为原料加入到三氯硫磷与氢氧化钠的碱性水溶液中，在15～20℃下反应4h后结束反应，降温到5℃，加入一定量甲醇(甲醇：水＝1:0.24)析晶得到二水合氨磷汀。

3)2011年，孟庆伟等在专利(ZL201110192983.X)中公开了一种通过三水合氨磷汀晶型转换到得到二水合氨磷汀的方法。具体是首先将三水合氨磷汀在5～40℃下溶于水中，搅拌条件下加入极性有机溶剂，出现沉淀，过滤得到二水合氨磷汀，含量≥99.0％。

综上，文献报道的二水合氨磷汀的制备方法包括晶型转换或通过反应直接得到二水合氨磷汀。前者应用的前提是要有一水合氨磷汀或三水合氨磷汀为原料，且控制析晶的过程较为繁琐。后者操作简便，但是反应体系需要在强碱体系中进行，对设备腐蚀性强，且后处理需要加入大量的甲醇作为析晶剂，能源消耗大。因此，本研究致力于开发出一种简便，绿色清洁制备二水合氨磷汀的工艺。

发明内容

因此，本发明目的在于提供一种绿色可循环的制备二水合氨磷汀清洁工艺，其特点是反应结束后不经处理直接过滤得到二水合氨磷汀，操作简便、能源消耗小，溶剂可循环、绿色环保，且氨磷汀产品具有无溶剂残留，产品含量高的特点。此二水合氨磷汀可用于制备药用三水合氨磷汀。

本发明通过以下技术方案实现：

一种制备二水氨磷汀的方法，N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠的分子摩尔比为1：0.8～1.2，两者溶于水得质量百分比为10-70％水溶液；反应温度为5-60℃，反应时间为1.0～5.0h；以甲醇为促进剂，在反应过程中持续滴加至反应结束；反应结束后直接过滤得二水氨磷汀；反应母液中的甲醇通过蒸馏回收循环利用。

所述的甲醇用量为所用水质量的0.1～10倍。

上述步骤中，所用水均为纯化水。

步骤1中所述钠盐与溴盐摩尔比为0.8～1.2，本发明优选0.95～1.05。