[发明专利]一种非水滴定测定米屈肼原料药中间体3‑(2,2‑二甲基肼基)丙酸甲酯含量的分析方法

说明书

技术领域

一种非水滴定测定米屈肼原料药中间体3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量的分析方法，涉及米屈肼原料药第一中间体质量控制技术领域。

背景技术

国际非专利名称为米屈肼，化学名为3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物由于其心脏保护作用而著名。

已知有多种制备3-(2，2，2-三甲基胼)丙酸盐二水合物的方法，通常包括：1，1-二甲基肼与丙烯酸甲酯反应形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯，进一步甲基化，然后对其进行水解和去离子化后获得米屈肼二水合物内盐。获得用于生产3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的高质量米屈肼原料药，第一中间体3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯其含量高低将直接影响米屈肼原料药的质量，因此建立一种简便快速质量控制检测方法非常重要。

目前检测3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量的方法除了拉脱维亚格林戴克斯公司专利WO2009144221A1公开了一种3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯制备方法上用到气-质联用(GC/MS)的方法检测该化合物含量外，目前国内外未见其它测试方法的报道。3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯是一种液体状的肼类化合物，虽然它的沸点在188-200℃之间但对热稳定性差，加热100℃左右开始降解或易氧化，特别在使用气象色谱(GC)法检测时更为突出，导致每次的测试结果的重复性及稳定性差不适于3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量测定。3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯化学结构式为：(CH₃)₂NNHCH₂CH₂COOCH₃，其分子中含有肼基结构，可以与高氯酸反应，只要排除该化合物所含其它类型杂质的干扰，即可用该方法测其含量。反应原理为

总体而言，该反应是：

发明内容

本发明的目的是提供一种快捷而精密的分析原料药米屈肼第一中间体含量的方法。为了在实际生产中对原料药米屈肼进行质量控制，我们针对它所含的杂质经过GC、GC/MS、PMR、TLC等测试手段、与杂质标准品的比较分析在肯定了杂质类型的基础上，建立了一种适合于测定3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量的方法。

本发明的技术方案：一种非水滴定改进测定米屈肼原料药第一中间体含量的分析方法，其特征在于为了阻止其它相关杂质对非水测定方法的干扰，提高检测灵敏度，在该方法上添加一种针对已知杂质的降解剂来消除干扰，实现非水测定操作。分析过程为：以冰醋酸和少量醋酸酐混合液为溶剂，定量溶解3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯，在混合物里加入一种杂质降解剂微量搅拌一段时间后，用高氯酸滴定液滴定，采用指示剂滴定法进行滴定，并计算3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量。

计算公式：W%=(V-V0)·C·0.1462m×100%]]>

其中：V---消耗的高氯酸标准溶液的体积ml；V₀---空白消耗高氯酸体积ml；C---高氯酸滴定液浓度mol/L；m---样品重g；

注：每1ml 0.1mol/L高氯酸滴定液相当于0.01462g 3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯(C₆H₁₄N₂O₂)。

本发明的上述方法中，采用指示剂滴定法，用酚红或结晶紫为指示剂指示终点。