[发明专利]1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯、制备、结构和应用

说明书

本发明公开了下式的1‑(乙基‑Leu‑AA‑OBzl)‑β‑咔啉‑3‑羧酸苄酯，AA为L‑Leu，L‑Ala，L‑Ile，L‑Met，L‑Tyr，L‑Trp，L‑Val，Gly，L‑Asp，L‑Ser，L‑Thr，L‑Gln，L‑Asn，L‑Arg(NO₂)和L‑Lys残基。公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们对肿瘤细胞增殖的抑制活性，公开了它们抑制S180小鼠肿瘤生长的活性。因而本发明阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯，涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们对肿瘤细胞增殖的抑制活性，涉及它们抑制S180小鼠肿瘤生长的活性。结果表明本发明的2种1-(N-乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯具有优秀的抗肿瘤活性。本发明属于生物医药领域。

技术背景

恶性肿瘤严重威胁人类的健康。在临床肿瘤治疗中，化疗仍然占有最重要的地位。可是，肿瘤多药耐药和交叉耐药使得付出巨大劳动发明的抗肿瘤药物很快丧失疗效。于是，发明具有抗肿瘤和逆转肿瘤耐药的药物一直是抗肿瘤药物研究的前沿。

在抗肿瘤药物研究中，申请人曾经用氨基酸苄酯修饰四氢-β-咔啉-3-羧酸、β-咔啉-3-羧酸及1-位取代的β-咔啉-3-羧酸，包括1-位取代的四氢-β-咔啉-3-羧酸或1-位取代的β-咔啉-3-羧酸制备高效的抗肿瘤化合物。其中下面结构的1-(乙基-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯在8.9μmol/kg剂量下显示了明确的抗肿瘤作用。

按照与肿瘤细胞DNA相互作用的结构要求，发明人相信在1-(乙基-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯的乙基-AA-OBzl之间插入L-Leu残基可以对抗肿瘤作用产生正面影响。在这种思路的引导下，发明人提出了本发明。

发明的内容

本发明的第一个内容是提供1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯，AA为L-Leu，L-Ala，L-Ile，L-Met，L-Tyr，L-Trp，L-Val，Gly，L-Asp，L-Ser，L-Thr，L-Gln，L-Asn，L-Arg(NO₂)和L-Lys残基。

本发明的第二个发明内容是提供制备1-(乙基-Leu-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯的制备方法(AA为L-Leu，L-Ala，L-Ile，L-Met，L-Tyr，L-Trp，L-Val，Gly，L-Asp，L-Ser，L-Thr，L-Gln，L-Asn，L-Arg(NO₂)和L-Lys残基)，该方法包括：

1)L-色氨酸苄酯在三氟醋酸的催化下与1，1，3，3-四甲氧基丙烷缩合，得到(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

2)将(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯用高锰酸钾氧化，生成1-(2，2-二甲氧乙基)-3-咔啉羧酸苄酯；

3)在盐酸，冰醋酸和水体系中1-(2，2-二甲氧乙基)-3-β-咔啉-3-羧酸苄酯转化为1-(2-氧代乙基)-3-咔啉羧酸苄酯；