[发明专利]2-噻吩乙酸合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及2-噻吩乙酸的合成工艺，属于精细化工技术领域。

背景技术

     2-噻吩乙酸是一种重要的有机合成中间体，广泛用于医药特别是头孢药物的合成，如合成光谱抗菌药头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁。对头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸进行结构修饰，可提高药物的抗菌活性。近年来，国外又有用2-噻吩乙酸研制出许多新的头孢菌素抗生素，有头孢三唑、头孢尼特罗和呋烟腙等。同时2-噻吩乙酸在农药、染料及其它精细化工领域也有着广泛的应用

    目前2-噻吩乙酸方法合成主要有以下几种：（1）噻吩通过乙酰化反应得到2-乙酰噻吩，再与乙醇、硫磺粉、氨水在加压条件下进行Willgerodt反应生成2-噻吩乙酰胺，再次水解得到2-噻吩乙酸。此合成反应需在高压下进行，所得产品分离困难，目标产品产率仅为20.9%。（2）中国专利申请200510047449公开了一种由噻吩和乙醛酸合成2-噻吩乙酸的方法，该方法虽然简单，但原料成本价高，反应收率较低并且后处理复杂，不易工业化生成。（3）中国专利申请201010227870.4报道在催化剂存在下噻吩与酸酐反应生成2-乙酰噻吩，2-乙酰噻吩再与亚硝酸钠和盐酸作用生成2-噻吩乙醛酸，2-噻吩乙醛酸用水合肼还原得到2-噻吩乙酸。此反应需要大量的盐酸以及水合肼，反应后处理复杂，并且对环境有一定影响。（4）在POC1₃存在下，噻吩与N,N-二甲基甲酰胺反应得到2-噻吩甲醛，然后与氰化钠和三氯甲烷反应，将所得产品加氢得到2-噻吩乙腈，再次水解得到2-噻吩乙酸。此合成方法需要高压反应及贵金属催化剂，反应物中有剧毒物质氰化钠，生产危险性较大，不利于工业化生产。（5）噻吩氯甲基化得到2-氯甲基噻吩，然后和一氧化碳、甲醇、氢氧化钾在钴盐催化下加压生成2-噻吩乙酸酯，再经水解制得2-噻吩乙酸，此合成方法同样需要高压反应及贵金属催化剂，并且中间产物2-氯甲基噻吩是一种催泪物质，不稳定，密闭时有爆炸的危险。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单合理，污染小，成本低，有利于工业化生产的2-噻吩乙酸合成工艺。

实现本发明目的所采取的技术方案是：

本发明以噻吩为原料，主要包括以下步骤：

（1）在有机溶剂存在下，噻吩与甲醛、盐酸气反应生产2-氯甲基噻吩；

（2）2-氯甲基噻吩在有机溶剂存在下，与三甲基氰硅烷在催化剂条件下反应生成2-噻吩乙腈；

（3）2-噻吩乙腈在碱性条件下，生成2-噻吩乙酸。

本发明合成2-噻吩乙酸的反应方程式如下:

 

本发明的具体步骤是：

步骤①2-氯甲基噻吩的制备：首先将多聚甲醛溶于37%盐酸之中，加热至60—70℃使多聚甲醛解聚成甲醛溶液，然后将噻吩溶解于有机溶剂中，搅拌冷却至0—5℃之间，通入盐酸气，之后在此温度范围内将上述甲醛盐酸溶液慢慢滴进，滴毕保温反应5小时；反应后向体系中加冰水搅拌，静置分离有机相，有机相用碳酸钠水溶液洗涤后待用；所用的有机溶剂为2,3-已二酮或丁酮；

步骤②2-噻吩乙腈的合成：将三甲基氰硅烷、催化剂放入烧瓶内，升温至70℃，将上述氯甲基噻吩混合液慢慢滴入，滴加完毕保温反应6小时，稍微冷却后静置分出有机相，水洗三次；先常压蒸馏噻吩和有机溶剂，再在105—110℃、13mmHg下真空蒸馏收集馏分，即得2-噻吩乙腈；所用催化剂为含氟类季铵盐；

步骤③2-噻吩乙酸的合成：将上述2-噻吩乙腈溶解乙醇中，慢慢滴加进回流状态下的氢氧化钠水溶液，滴毕再回流反应3小时，之后蒸馏回收酒精，滤液在10℃以下用盐酸调PH值至1—2，有固体悬浮物生成；然后过滤得淡黄色固体物2—噻吩乙酸粗品，再经过石油醚重结晶之后得到2-噻吩乙酸晶体。

步骤①中噻吩、多聚甲醛、盐酸气的摩尔比为1：1：1.3—1.5，反应温度为0℃；所用的有机溶剂为2,3-已二酮；步骤②中所用三甲基氰硅烷的质量为第一步噻吩质量的1.1—1.2倍；步骤③中2-噻吩乙腈、乙醇、氢氧化钠的质量比为1:1:0.5—0.6；回流温度为84—86℃。