[发明专利]一种制备醋酸加尼瑞克的方法

权利要求书

1.一种醋酸加尼瑞克的合成方法，提供了一种制备醋酸加尼瑞克的方法，提供了本发明提供了一种合成简便、成本低、收率较高的制备工艺，该工艺直接在载体上合成修饰有效的构件，避免了直接购买或者液相合成昂贵的非天然氨基酸，有效地提高了收率、降低生产成本，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

步骤1，以氨基树脂为起始树脂，通过Fmoc固相合成法，按照醋酸加尼瑞克肽序依次偶联具有侧链保护的氨基酸，其中肽序6,8位氨基酸偶联分别采用Fmoc-D-Lys(Dde)-OH和Fmoc-Lys(Dde)-OH；

步骤2，偶联完成后，脱除Fmoc保护基，然后N端进行乙酰化反应；

步骤3，采用体积比为3:97的水合肼和DMF组成的混合溶液脱除Dde保护基；

步骤4，在树脂中加入 N,N'-二乙基碳二亚胺和三氟甲磺酸镱进行侧链修饰反应，形成Et保护的胍基；

步骤5，裂解，纯化，冻干，得到醋酸加尼瑞克。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：

其中，步骤1所述的固相合成方法，1）采用0.50~1.0 mmol/g 的Fmoc-氨基树脂；2）采用由体积比为1:4的哌啶和DMF组成的去保护液脱除氨基树脂上的Fmoc保护基；3）在偶联剂系统的存在下，NH₂-树脂和Fmoc- D-Ala-OH偶联得到Fmoc- D-Ala-NH-树脂；4）重复步骤2）、3），按照醋酸加尼瑞克主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，其中6,8位氨基酸偶联分别采用Fmoc-D-Lys（Dde）-OH和Fmoc-Lys（Dde）-OH。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征是：

其中，步骤2所述的乙酰化反应为：采用体积比为1:1:8的醋酐、N-甲基吗啡啉和DMF组合的混合溶液反应1~2h。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：

其中，步骤4所述的树脂、N,N'-二乙基碳二亚胺与三氟甲磺酸镱摩尔比为1:2:0.2%~1:2:5%，反应温度为25~35℃；反应时间2~3小时，更优选，Ac-D-Nal-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-alanine-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Lys-Leu-Lys-Pro-D-Ala-NH-树脂、N,N'-二乙基碳二亚胺与三氟甲磺酸镱摩尔比为1:2:1%，反应温度：25℃，反应时间为3小时。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征是：

其中，所述的氨基树脂为：Rink Amide-MBHA Resin树脂，Rink Amide-BHA Resin树脂，Rink Amide-AM Resin树脂，Sieber Resin树脂，Sieber-AM Resin 树脂中的一种。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征是：

其中，所述的偶联剂系统包括缩合剂和反应溶剂，所述缩合剂选自DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIEA或HATU/HOBt/DIEA；所述反应溶剂选自DMF、DCM、NMP或他们之间的组合。