[发明专利]N-[2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成、分析技术领域，涉及一种化合物N-[2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺（阿戈美拉汀副产物）的合成与分离鉴定方法。

背景技术

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具备有价值的药理学性质，它既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药具有中枢神经系统活性，尤其具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟等作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。

   现报导的阿戈美拉汀合成有多条反应路线，其中在EP0447285里提及：以95%乙醇为反应溶媒，30%Raney-Ni（与原料重量比）为催化剂，对化合物Ⅲ进行高压氢化反应得到中间体，再经乙酰化制备阿戈美拉汀化合物Ⅳ，两步总收率约72%；在US2010 0036161A（CN101643433A）和中国医药工业杂志 2008,39（3）中都提及到了“一锅烩”的方法，即在高压釜中一次性加入化合物Ⅲ、溶剂、Raney-Ni、醋酸酐，高压氢化制备阿戈美拉汀，粗品收率82%

Ⅳ。

但是以上方法在最终氢化、乙酰化得到阿戈美拉汀的检测结果中，都同时生成一个相同的主要副产物，由于该主要副产物的性质与阿戈美拉汀相近，不易分离，提纯难度大，使产品杂质量很难达标；同时它的吸收波长与阿戈美拉汀差异较大，在单一波长下不易准确定量。研究该副产物的性质并且予以合成、分离与鉴定具有重要的实用价值。为了能够准确的检测阿戈美拉汀的含量，制备相应的副产物尤为必要。因此，制备出纯度高的阿戈美拉汀副产物作为检测的对照物，监控阿戈美拉汀中阿戈美拉汀的含量，对控制药品质量来说是十分重要的。

在对阿戈美拉汀的粗品进行了液质检测后，依据质谱图推测了该副产物的结构为化合物Ⅰ，并通过定向合成得到了化合物Ⅰ。经HNMR、高分辨质谱进行结构确证，并经HPLC确定化合物Ⅰ与该副产物的保留时间是一致的。采用纯的化合物Ⅰ进行PAD扫描，明确其最佳吸收波长、确定定量方法，并且在氢化过程中跟踪其生成过程、确定适宜的氢化终点，可使化合物Ⅰ的含量降至允许范围，成功的解决了化合物Ⅰ分离难、即阿戈美拉汀纯化难的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿戈美拉汀副产物及合成与分离鉴定方法。本发明是在研究各种合成路线的基础上，对阿戈美拉汀的主要副产物进行了合成与分离鉴定，使产品阿戈美拉汀杂质量达标。该方法步骤设计合理，操作简单，条件温和，收率高。

    本发明提供的阿戈美拉汀副产物是N-[2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺化合物Ⅰ，其结构为:

Ⅰ。

 

本发明所述的阿戈美拉汀副产物的合成与分离鉴定方法步骤包括:

1)以7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘乙腈化合物Ⅲ为原料，经Raney-Ni氢化反应、盐酸成盐得化合物Ⅱ；  

2)化合物Ⅱ再经过乙酰化反应得到化合物Ⅰ；

             

          Ⅲ                                                Ⅱ                                            

 Ⅰ

所述的Raney-Ni氢化还原步骤:

  (1)反应器中依次加入7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘乙腈化合物Ⅲ、四氢呋喃和Raney-Ni，混合均匀；

 (2)氮气置换1次，氢气置换3次，升温50-70℃，通入氢气，保持压力30-50bar氢化反应6小时，HPLC监测，至反应物消失为反应终点，停止反应;

 (3)过滤除去Raney-Ni，蒸馏脱溶，残余物中加入丙酮，适量盐酸调节pH =5，析出大量白色固体；

   (4) 过滤，适量丙酮洗涤，干燥得化合物Ⅱ。

所述的乙酰化反应步骤:

   (1)反应器中依次加入碳酸钾、水、二氯甲烷、化合物Ⅱ,搅拌溶解；

   (2) 0-10℃，滴加乙酰氯，搅拌15分钟后撤冰浴，控20-25℃反应15分钟；

(3)分层,有机相水洗、无水硫酸钠充分干燥、过滤，滤液减压蒸干得到化合物Ⅰ。