[发明专利]胍类降糖药-多糖共轭物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种胍类降糖药-多糖共轭物，具体涉及一种具备良好生理活性和生物可降解性的胍类降糖药-多糖共轭物作为高分子前药用作基因载体，本发明还涉及该共轭物的制备方法及该共轭物载基因用于糖尿病的治疗，属于药物与基因技术领域。

背景技术

据《美国医学会杂志》(JAMA)最新研究表明，中国已成为糖尿病人口大国，成人糖尿病患者数量估计超过1亿，其中II型糖尿病占90％以上。随着生活水平提高，人们饮食结构和生活方式发生了变化，导致肥胖症患者也逐年增加，有研究表明，80％以上的II型糖尿病患者同时伴有肥胖。肥胖症发病率的上升是诱发II型糖尿病的发病率迅速上升的最重要因素之一。肥胖者常伴有内分泌代谢紊乱、高胰岛素血症及脂肪、肌肉、肝细胞的胰岛素受体数目减少或其亲和力降低，对胰岛素不敏感，导致胰岛素抵抗(IR)，从而葡萄糖利用障碍，发生糖尿病，此多为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDM)，即II型糖尿病。该病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，其典型症状是“三多一少”，即多饮、多食、多尿、消瘦。非典型症状：乏力、口干、视力下降、皮肤瘙痒、手脚麻木，疼，走路如踩棉花样等。

近年来，对糖尿病病理生理学的认识水平和在此基础上的治疗水平有了很大的提高。II型糖尿病早期患者可通过改善生活方式(如健康饮食、适量运动、安全减肥、戒烟及避免二手烟暴露等)得以控制。但大多数患者需要口服降糖药物来帮助控制体内血糖，有些甚至仍需要胰岛素注射。然而，绝大多数II型糖尿病及糖尿病相关并发症(如导致失明和肾功能衰竭等)的发病原因还不清楚，尚无根治手段。近年来，随着基因重组技术及转基因技术的迅速发展，尤其是糖尿病相关基因的克隆的研究，糖尿病基因治疗有了较大的发展。

目前应用于基因治疗的载体主要有病毒载体和非病毒载体两种。病毒载体转染效率高，但存在免疫原性高、毒性大、目的基因容量小、靶向特异性差、制备较复杂及费用较高等缺点，因此人们愈来愈重视用于递送基因的非病毒载体研究。

发明内容

目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种胍类降糖药-多糖共轭物，该共轭物是由氧化多糖的醛基与胍类降糖药的伯胺反应通过西弗碱键生成，该共轭物荷较高的正电，可以进一步通过静电相互作用与基因结合形成复合物；从而提供一种新型有效递送基因用于II型糖尿病治疗的非病毒载体；该递送系统是一种对人体无毒副作用，尤其对肥胖症糖尿病有更好疗效的降糖药与基因共递送系统。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种胍类降糖药-多糖共轭物，所述胍类降糖药-多糖共轭物为多糖氧化产生的醛基与胍类降糖药上的伯胺反应通过西弗碱键连接。

其中，胍类降糖药选自二甲双胍、丁双胍和苯乙双胍；

多糖选自壳聚糖、壳寡糖、葡聚糖、透明质酸、肝素、软骨素、琼脂糖、海藻酸中的一种或几种。

作为优选方案，所述胍类降糖药-多糖共轭物为二甲双胍-壳聚糖。

本发明还提供上述胍类降糖药-多糖共轭物的制备方法，包括以下步骤：

1)氧化多糖的合成：将多糖溶于水或弱酸缓冲液中，然后加入一定量的氧化剂，在4-90℃下搅拌适宜时间，过滤后加入过量还原剂继续搅拌一段时间，之后用水充分透析，冻干得粉末固体的氧化多糖；

2)称取适量氧化多糖固体溶于一定溶剂后，加入胍类降糖药，搅拌适宜时间，透析冻干即得到共轭物。

所述弱酸缓冲液选自NaAc-HAc、NaH₂PO₄-Na₂HPO₄、KH₂PO₄-K₂HPO_4；；和/或，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸钾；和/或，所述还原剂选自乙二醇、亚硫酸氢钠。所述的制备方法中，其中多糖单体与氧化剂的摩尔比介于0.01-100。其中反应温度介于4-90℃。其中氧化时间介于0.1-72h。其中反应溶剂选自水，或不同pH的(pH1-pH14)溶液中，该溶液包括醋酸、磷酸、氢氧化钠等溶液。

所述的胍类降糖药-多糖共轭物胍类降糖药-多糖共轭物作为非病毒基因载体的应用。

所述的胍类降糖药-多糖共轭物在用于治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。

所述的胍类降糖药-多糖共轭物，用作治疗型聚合物前药，通过静脉注射，腹腔注射，粘膜给药或肺部吸入给药。