[发明专利]一种蛋白多肽类药物的超微粉体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种蛋白多肽类药物的超微粉体及其制备方法。

背景技术

蛋白多肽类药物在现代疾病预防和治疗中的作用日益突出，主要用于预防器官和组织移植后的排异反应以及自身免疫性疾病的治疗。

蛋白多肽类药物口服生物利用度差，通常仅为2-3％，一般不采用口服给药途径，仅有极少数肽类药物可供口服如环孢素，由于具有11个氨基酸组成环状多肽这样独特的分子结构，故而制成油性液体口服制剂；即便如此，其口服给药后生物利用度也较差，且个体差异性大。因此有必要通过提高药物的溶解度和溶出性能，以达到改善其体内吸收、提高生物利用度的目的，从而在有限的药物资源中更为广泛的拓展其应用。

超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。

为提高生物利用度，并尝试解决以上问题，药剂学家们都是从制剂方面进行改善：通过采取结构修饰、应用吸收促进剂、酶抑制剂以及制备新型载药、释药系统等手段制备比如环孢素的微乳、脂质体、胰岛素纳米粒、生长激素纳米微球。

中国专利CN101194889A描述了一种采用乳剂溶剂挥发-冷冻干燥的方法制备环孢素A自乳化纳米粒，药物吸附于粒子表面或包埋于粒子内部，电镜下粒子是规则的圆形。

NinaSchafroth等人2012年在《Nanoandmicroparticleengineeringofwaterinsolubledrugsusinganovelspray-dryingprocess》中描述了一种新型喷雾干燥机制备纳米药物的方法，获得的纳米药物是PLGA的载药纳米粒，均为球形颗粒。

吴琼珠等人于2003年在《胰岛素硬脂酸纳米粒的制备及其降血糖作用》一文中，采用乳化-溶剂挥发法制备了胰岛素硬脂酸纳米粒。胰岛素被包封于载体材料中形成圆球形小颗粒。

YanPan等人于2002年在《Bioadhesivepolysaccharideinproteindeliverysystem:chitosannanoparticlesimprovetheintestinalabsorptionofinsulininvivo》一文中，利用胶体制成亲水性多糖的载体，例如壳聚糖，通过一个离子型凝胶化过程制成壳聚糖纳米粒。

中国专利CN102961340A描述了一种纳米级胰岛素的制备方法：二氧化硅气凝胶吸附胰岛素盐酸溶液，干燥后加入到含PEG的乙醇溶液中乳化剂乳化，干燥后研磨过筛。

MullerRH等人于2001年在《Nanosuspensionsasparticulatedrugformulationsintherapyrationalefordevelopmentandwhatwecanexpectforthefuture》中，利用冻干粉流体能量磨新技术将一些蛋白多肽类药物如胰岛素、干扰素、促红素等加工成微粉。

中国专利CN101773473A描述了一种纳米级胰岛素的制备方法：采用超临界反溶剂法制备纳米级胰岛素。

AndrianTandya等人于2006年在《Micronizationofcyclosporineusingdensegastechniques》中采用超临界流体技术制备环孢素微粉，在不同的温度和压力下，都形成球形或类球形的微粒。

上述超微粉体制备方法基本都是制备纳米药物制剂而不是药物自身微粉化，都存在包封率低，过程中形成的胶体溶液热力学不稳定，容易发生不同程度的聚集，稳定性差，制备工艺复杂、工业化生产投资高，生产效率低下。