[发明专利]一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法。 

背景技术

石杉碱甲，商品名为哈伯因或双益平，是从石松科植物千层塔中分离到的生物碱，20世纪80年代由中国科学家首先发现。它是一种高效的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有选择性高、脂溶性高、作用时间长、易通过血脑屏障、口服生物利用度高及不良反应少等优点。通过选择性地抑制乙酰胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱的分解，弥补阿尔茨海默（Alzheimer's disease，AD）患者脑内乙酰胆碱神经递质的缺损，从而提高患者的记忆、认知和行为功能，增强学习记忆作用和改善空间记忆障碍，还可用于多种神经精神类疾病的治疗。1993年，石杉碱甲被美国FDA批准上市，1996年，我国批准其为二类新药。 

对石杉碱甲的逆合成分析为： 

。

中间体2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉的结构为：，分子式为C₁₁H₁₃NO₃，分子量为207.23。 

化合物2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉合成的文献报道有如下三种： 

方法一的合成过程为：

。该工艺的合成方法第一步丙烯酰胺用量太大；第二步制备化合物4用到较昂贵的试剂苯基氯化锡。

方法二的合成过程为： 

。该工艺的合成方法第二步制备化合物5这一步收率很低，仅有9％。 

方法三的合成过程为： 

。该工艺的合成方法是所有已知路线中收率较高，且反应条件相对温和的合成方法.但是仍存在以下缺点：第二步制备化合物5，丙炔酸甲酯用量太大，成本高且极易引起过敏。 

上述工艺的合成方法条件苛刻，合成反应成本高，收率低，环境污染严重。因此，需要对石杉碱甲中间体2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉的合成方法进行开发。 

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法，该合成方法有效、合理且成本低。 

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法，包括步骤为：以1,4-环己二酮缩乙二醇为原料用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在羰基的α位进行取代得到取代产物，所述取代产物在氰基乙酸甲酯的作用下关环得到关环产物，所述关环产物在强碱的作用下脱羧得到2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉。 

在本发明一个较佳实施例中，所述取代反应是在100℃下搅拌24小时得到取代产物。 

在本发明一个较佳实施例中，所述关环反应是在甲醇中回流条件下搅拌24小时得到关环产物。 

在本发明一个较佳实施例中，所述脱羧反应是在二氧六环和水中搅拌24小时得到2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉。 

本发明的有益效果是：本发明的用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法，该合成反应步骤较少，极大的降低了原料成本，反应条件温和，操作简单且精制方便，对操作人员的要求小，得到的2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉质量高且收率好，对环境污染小，用2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉合成的石杉碱甲能用于治疗良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力，对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。 

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图，其中： 

图1是本发明的2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉的合成过程的工艺流程图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。 

实施例一： 

7-((二甲胺基)甲烯基)-1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的制备过程为：