[发明专利]一种锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子胶体及其在制备磁共振成像对比材料中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种顺磁性纳米粒子胶体(Nanocolloid，NC)的制备及其作为磁共振成像对比剂的应用，特别涉及一种锰钆杂合双金属顺磁性NC制备及其作为磁共振成像对比材料的应用。本发明属于医药技术领域。 

背景技术

顺磁性和超顺磁性金属一直以来被用做磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的对比材料。其中，镧系金属钆(Gd)是被最广泛研究的，而且钆螯合剂一直作为临床和科研领域最主要的顺磁性血池对比剂。最近钆螯合剂在体内发生金属离子置换及钆离子游离被证实是引发肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis，NSF)最主要的原因，这是一种在患有严重肾脏或泌尿系统疾病或肝移植的患者中出现的、罕见的但具有非常严重的副作用的疾病。引起了人们对注射磁共振对比剂进行增强扫描患者的安全性的广泛关注，这直接促使美国食品药品监督管理局(FDA)发布了对钆对比剂的应用警告。从机理上看，与化学性质稳定的大环形钆螯合物(例如，1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，简称DOTA)相比，线性非环状钆螯合物(如diethylenetriamine pentaacetic acid，二乙烯三胺五乙酸，简称DTPA)更容易促使钆离子发生金属置换。 

以往的研究已经证实，表面负荷高浓度钆螯合剂的全氟化碳NC(30摩尔％，即等同于100000金属离子/纳米粒子)可以用于MRI来敏感的检测新生血管。急性补体系统激活，是自体免疫反应的一个重要分支，有诱发高血压甚至猝死的可能。最近的研究结果表明在脂质NC表面修饰某些功能基团(如螯合钆剂等)可以引起补体系统激活，主要是通过IgM抗体引发的经典通路实现的(R.Virmani,F.D.Kolodgie,A.P.Burke,A.V.Finn,H.K.Gold,T.N.Tulenko,S.P.Wrenn,J.Narula Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005,25,2054-2061.)(见图1)。在这个事件中，反应 强度不仅仅取决于表面电荷，更主要是取决于偶联在脂质膜上的螯合物的化学结构。为了实现T1加权MRI，本研究在NC表面偶联的钆螯合剂量约为临床批准用于患者钆螯合剂浓度的1/8(100,000金属离子/NC)。虽然环状钆螯合物结构稳定，明显减少了NSF的风险性，但这类环状螯合物仍然有引起急性补体激活的可能。因此，目前迫切的需要开发一种实现低NSF、低急性补体激活风险、高T1弛豫对比效应的新型顺磁性NC的化学合成策略。 

以往的研究报道了使用非镧系金属元素(如二价锰和二价铜)的敏感性进行MRI。金属锰(Mn)由于其高效的正性对比增强效果成为最早应用于人体的MRI顺磁性对比材料之一。依据类似“软物质”NC的概念，本发明探索了油酸锰纳米粒子胶体(manganese oleate nanocolloid,MnOL-NC)在MRI中的应用。NC是由磷脂膜包裹(鸡蛋卵磷脂氯化二棕榈酸磷脂酰胆碱)，设计用于血管内靶向显像(直径>120纳米)(图1e)。二价锰完全浓聚在由浓缩剂(聚山梨酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、杏仁油、菜籽油、甘油或红花油)构成的NC的核心基质中，NC表面具有多重生物靶点特异性靶向配体，用以实现高亲和力和高敏感性的靶向MRI(良好的“粘附和滞留”性质)。 

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的之一是通过使用非镧系金属作为对比效应金属来明显减少镧系金属的用量达95％以上，从而开发一种可作为MRI对比剂的高T1弛豫率的锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子胶体。 

本发明的目的之二是提供一种制备所述锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子胶体的方法。 

本发明的目的之三是提供所述的锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子胶体在作为MRI对比材料方面的应用。 

为了达到上述目的，本发明所采用的技术手段为：