[发明专利]一种PDE5抑制剂的超微粉体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种PDE5抑制剂的超微粉体及其制备方法。

背景技术

男性勃起功能障碍是最常见的男性性功能障碍之一。治疗勃起功能障碍的主要药物为PDE5抑制剂，其中枸橼酸西地那非、他达那非和伐地那非应用最为广泛。枸橼酸西地那非在化学上命名为1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。枸橼酸西地那非是黄白色结晶粉末，在水中的溶解度为3.5mg/mL，分子量为666.7。其制备方法首次描述在US5250534中，他达那非在化学上命名为(6r-12ar)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。他达那非为白色粉末、无臭、无味、不溶于水和醇，服用量为10～20毫克，其优点是副作用小，持续时间长，可在两三天左右均有明显效果。伐地那非在化学上命名为2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-1H，4H-咪唑并[4,3-F][1,2,4]三嗪-4-酮，为白色晶体粉末。由于PDE5抑制剂在水中的溶解度普遍较低，进而导致生物利用度较低(枸橼酸西地那非/他达那非/伐地那非的口服绝对生物利用度分别为41％-15％)。

超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。

LuHT等人2011年在《Rapid-onsetsildenafilnasalspraycarriedbymicroemulsionsystems:invitroevaluationandinvivopharmacokineticstudiesinrabbits》中通过制备成微乳增加了快速治疗的效果，但微乳制剂自身的稳定性差，导致储存和运输困难。

.ElnaggarYS等人于2011年在《Fabrication,appraisal,andtransdermalpermeationofsildenafilcitrate-loadednanostructuredlipidcarriersversussolidlipidnanoparticles》一文中，对纳米脂质体的制备和效果进行了研究，说明纳米脂质体能使枸橼酸西地那非的用量从100mg减少至75mg，但脂质体的制备工艺复杂，制备条件严苛，不利于工业化生产。

HanG等人于2010年在《Nanoparticlesasanoveldeliveryvehiclefortherapeuticstargetingerectiledysfunction》中涉及到一种生物可降解纳米粒，药物包合在骨架材料中以达到缓控释的目的；但生物可降解纳米粒原料昂贵，制备工艺复杂，不适合实现工业化生产。

中国专利CN102497857A公布了一种通过连续流动法制备纳米枸橼酸西地那非及其组合物的方法，减少了药物使用剂量，提高了生物利用度；该方法依赖于微流体的连续流动反应器，设备复杂昂贵，工艺条件苛刻，难以实现规模化大生产。