[发明专利]一种3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法。

背景技术：

3-甲基黄酮-8-羧酸是用于制备平滑肌松弛类药“盐酸黄酮哌酯”的关键中间体。

3-甲基黄酮-8-羧酸的合成研究在近十几年内得了不断的改进和提高，目前的主要生产方法有如下三种：

第一种合成路线是以水杨酸为原料，在US2921070中已详实公开，以水杨酸为原料，首先与丙酸酐发生酯化反应，然后在催化剂催化下发生重排，最后在苯甲酸钠催化下与苯甲酸酐闭环生成3-甲基黄酮-8-羧酸。

即水杨酸经酯化－重排－闭环三步反应得到3-甲基黄酮-8-羧酸。

本合成路线存在的缺点是：在催化剂三氯化铝催化下发生傅克反应重排，其转化率在50％以下，且同分异构体的含量高，分离困难，因此，最终产物3-甲基黄酮-8-羧酸的收率低，在15％左右，粗品纯度差，在40％以下。

第二种合成路线是以苯酚为原料，在Jp7953/1996中已有详实报导。

它是以苯酚为原料，与丙酸酐反应后，生成的产物在催化剂三氯化铝的催化下发生重排，生成物(邻羟基苯丙酮)再与丙烯氯反应后进行二次重排，在催化剂苯甲酸钠催化下环合，再经氧化生成3-甲基黄酮-8-羧酸。

即苯酚经丙酰化-重排-烯丙化-重排-环合-氧化六步反应得到3-甲基黄酮-8-羧酸。

该方法的缺点是反应步骤长，经过了两次重排反应，所以最终产物的收率低在30％以下，粗品纯度差，在50％以下。

第三种合成路线是以水杨酸甲酯为原料，在EP107804中有详实报导。

以水杨酸甲酯为原料，与溴发生取代反应，生成物(5-溴水杨酸甲酯)在催化剂三氯化铝的催化作用下与丙酰氯反应后重排，再在催化剂苯甲酸钠的催化下与苯酰氯反应环合，经催化氢解脱溴反应，水解得到3-甲基黄酮-8-羧酸。

即水杨酸甲酯经溴代-丙酰化-重排-闭环-氢解脱溴-水解，经六步反应得到3-甲基黄酮-8-羧酸。

这种合成路线虽然避免了第一种合成路线和第二种合成路线的缺点，但是制备步骤长，反应时间在24小时～30小时，反应温度在180℃以上，收率在35％左右。反应条件苛刻，原料溴的价格昂贵，成本高。

发明内容：

本发明的目的是提供一种3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法，它是对现有技术中第三种方法的改进，它以水杨酸甲酯为原料，经过氯代-酰化-氢解脱氯-环合-水解五步就能合成最终得产品3-甲基黄酮-8-羧酸。

它是一种产品收率高、纯度高，工艺过程短，生产危险性小，生产成本低，适应工业化大规模的制备3-甲基黄酮-8-羧酸的方法。

一种3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法，以水杨酸甲酯为原料，经过氯代生成5-氯水杨酸甲酯，然后进行酰化制得3-丙酰基-5-氯水杨酸甲酯，经催化氢解脱卤后得到3-丙酰基水杨酸甲酯，环合后得到3-甲基黄酮-8-羧酸甲酯，再水解制得3-甲基黄酮-8-羧酸，具体制备方法包括如下步骤：

步骤一，氯代反应：在反应容器中投入水杨酸甲酯，连接通氯装置和氯化氢吸收装置，在室温下进行通氯，通氯结束，用水洗除其中的盐酸，然后加入有机溶剂1，在搅拌状态下冷却至-5℃～5℃，抽滤，滤饼用-5℃～5℃以下的有机溶剂1漂洗，所得潮品经蒸馏出去有机溶剂1后得5-氯水杨酸甲酯干质粗品，收率98.5％；

步骤二，酰化反应：在室温下将5-氯水杨酸甲酯、丙酰氯加入到有机溶剂2中搅拌冷却，在10℃～15℃时加入路易士酸，升温至40℃～50℃，反应8小时，将物料倒入冰水中，分出有机层，水洗至中性，蒸除有机溶剂2，加入有机溶剂1，冷却至25℃～30℃，甩滤得3-丙酰基-5-氯水杨酸甲酯，鼓风干燥得3-丙酰基-5-氯水杨酸甲酯；

步骤三，催化氢解脱氯：在室温下将3-丙酰基-5-氯水杨酸甲酯、催化剂、有机溶剂2混配好抽入高压釜中，在50℃～60℃条件下通入氢气直至反应结束，出料，蒸除有机溶剂2得3-丙酰基水杨酸甲酯；

步骤四，环合反应：在反应釜中，依次抽入3-丙酰基水杨酸甲酯、苯甲酰氯，搅拌升温于80℃～90℃，加入苯甲酸钠，在100℃～110℃条件反应4小时，将物料抽入纯碱水溶液中，搅拌1小时，甩滤，用60℃～70℃热水洗涤，得3-甲基黄酮-8-羧酸甲酯；