[发明专利]一种3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法在审
申请号: | 201410255057.6 | 申请日: | 2014-06-10 |
公开(公告)号: | CN104031015A | 公开(公告)日: | 2014-09-10 |
发明(设计)人: | 叶荫;戴起福;叶锡培;冯俊;赵荣根 | 申请(专利权)人: | 金坛德培化工有限公司 |
主分类号: | C07D311/30 | 分类号: | C07D311/30 |
代理公司: | 常州市维益专利事务所 32211 | 代理人: | 周祥生 |
地址: | 213200 江*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 甲基 黄酮 羧酸 制备 方法 | ||
技术领域:
本发明涉及3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法。
背景技术:
3-甲基黄酮-8-羧酸是用于制备平滑肌松弛类药“盐酸黄酮哌酯”的关键中间体。
3-甲基黄酮-8-羧酸的合成研究在近十几年内得了不断的改进和提高,目前的主要生产方法有如下三种:
第一种合成路线是以水杨酸为原料,在US2921070中已详实公开,以水杨酸为原料,首先与丙酸酐发生酯化反应,然后在催化剂催化下发生重排,最后在苯甲酸钠催化下与苯甲酸酐闭环生成3-甲基黄酮-8-羧酸。
即水杨酸经酯化-重排-闭环三步反应得到3-甲基黄酮-8-羧酸。
本合成路线存在的缺点是:在催化剂三氯化铝催化下发生傅克反应重排,其转化率在50%以下,且同分异构体的含量高,分离困难,因此,最终产物3-甲基黄酮-8-羧酸的收率低,在15%左右,粗品纯度差,在40%以下。
第二种合成路线是以苯酚为原料,在Jp7953/1996中已有详实报导。
它是以苯酚为原料,与丙酸酐反应后,生成的产物在催化剂三氯化铝的催化下发生重排,生成物(邻羟基苯丙酮)再与丙烯氯反应后进行二次重排,在催化剂苯甲酸钠催化下环合,再经氧化生成3-甲基黄酮-8-羧酸。
即苯酚经丙酰化-重排-烯丙化-重排-环合-氧化六步反应得到3-甲基黄酮-8-羧酸。
该方法的缺点是反应步骤长,经过了两次重排反应,所以最终产物的收率低在30%以下,粗品纯度差,在50%以下。
第三种合成路线是以水杨酸甲酯为原料,在EP107804中有详实报导。
以水杨酸甲酯为原料,与溴发生取代反应,生成物(5-溴水杨酸甲酯)在催化剂三氯化铝的催化作用下与丙酰氯反应后重排,再在催化剂苯甲酸钠的催化下与苯酰氯反应环合,经催化氢解脱溴反应,水解得到3-甲基黄酮-8-羧酸。
即水杨酸甲酯经溴代-丙酰化-重排-闭环-氢解脱溴-水解,经六步反应得到3-甲基黄酮-8-羧酸。
这种合成路线虽然避免了第一种合成路线和第二种合成路线的缺点,但是制备步骤长,反应时间在24小时~30小时,反应温度在180℃以上,收率在35%左右。反应条件苛刻,原料溴的价格昂贵,成本高。
发明内容:
本发明的目的是提供一种3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法,它是对现有技术中第三种方法的改进,它以水杨酸甲酯为原料,经过氯代-酰化-氢解脱氯-环合-水解五步就能合成最终得产品3-甲基黄酮-8-羧酸。
它是一种产品收率高、纯度高,工艺过程短,生产危险性小,生产成本低,适应工业化大规模的制备3-甲基黄酮-8-羧酸的方法。
一种3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法,以水杨酸甲酯为原料,经过氯代生成5-氯水杨酸甲酯,然后进行酰化制得3-丙酰基-5-氯水杨酸甲酯,经催化氢解脱卤后得到3-丙酰基水杨酸甲酯,环合后得到3-甲基黄酮-8-羧酸甲酯,再水解制得3-甲基黄酮-8-羧酸,具体制备方法包括如下步骤:
步骤一,氯代反应:在反应容器中投入水杨酸甲酯,连接通氯装置和氯化氢吸收装置,在室温下进行通氯,通氯结束,用水洗除其中的盐酸,然后加入有机溶剂1,在搅拌状态下冷却至-5℃~5℃,抽滤,滤饼用-5℃~5℃以下的有机溶剂1漂洗,所得潮品经蒸馏出去有机溶剂1后得5-氯水杨酸甲酯干质粗品,收率98.5%;
步骤二,酰化反应:在室温下将5-氯水杨酸甲酯、丙酰氯加入到有机溶剂2中搅拌冷却,在10℃~15℃时加入路易士酸,升温至40℃~50℃,反应8小时,将物料倒入冰水中,分出有机层,水洗至中性,蒸除有机溶剂2,加入有机溶剂1,冷却至25℃~30℃,甩滤得3-丙酰基-5-氯水杨酸甲酯,鼓风干燥得3-丙酰基-5-氯水杨酸甲酯;
步骤三,催化氢解脱氯:在室温下将3-丙酰基-5-氯水杨酸甲酯、催化剂、有机溶剂2混配好抽入高压釜中,在50℃~60℃条件下通入氢气直至反应结束,出料,蒸除有机溶剂2得3-丙酰基水杨酸甲酯;
步骤四,环合反应:在反应釜中,依次抽入3-丙酰基水杨酸甲酯、苯甲酰氯,搅拌升温于80℃~90℃,加入苯甲酸钠,在100℃~110℃条件反应4小时,将物料抽入纯碱水溶液中,搅拌1小时,甩滤,用60℃~70℃热水洗涤,得3-甲基黄酮-8-羧酸甲酯;
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