[发明专利]可注射用的替西罗莫司组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及雷帕霉素类似物，特别是涉及替西罗莫司即3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42-酯(该化合物在本发明中可简称为CCI-779)的组合物，尤其是替西罗莫司的可注射用药物组合物。

背景技术

癌症已逐渐成为一个全球性的健康问题，严重威胁人类的生命。2009年，WHO明确指出，癌症正成为人类最致命的“杀手”，90％以上的恶性肿瘤尚无令人满意的治疗药物和措施。目前每年全世界癌症病人约1000万，有760万人死亡；我国癌症发病人数约200万，150万人死亡，已成为我国第二大致死疾病。世界卫生组织预测，到2020年癌症将成为全球最大的公共卫生问题。抗肿瘤用药已成为全球第二大用药领域，2009年抗肿瘤用药市场达523.72亿美元，仅次于心血管疾病的用药。目前临床应用的传统抗癌药物主要有植物碱类、烷化剂类、抗生素类和激素类，绝大部分是细胞毒药物，选择性低、毒副作用很大，且易产生耐药性，疗效受到明显影响。因此开发新的高效低毒的抗癌靶向药物已成为抗肿瘤药物研发的趋势。其中哺乳动物雷帕霉素靶位(mammalian target of rapamycin，mTOR)为最新发现的癌症治疗靶位。

mTOR是细胞内复杂的信号传导途径的中心，在细胞生长、增殖、细胞代谢、吞噬及血管形成中起关键作用。mTOR抑制剂与FKBP12蛋白结合形成复合物抑制mTOR过度活化，遏制核糖体的生物合成和蛋白质翻译，从而起到治疗肿瘤的作用。mTOR抑制剂已作为重要的高效非细胞毒类靶向癌症治疗药物，目前作为mTOR抑制剂进行抗癌研究的有西罗莫司及其三个衍生物：替西罗莫司(temsirolimus，CCI-779)、依维莫司(everolimus，RAD001)和AP23573(ridaforolimus)。其中替西罗莫司是第一个被美国FDA批准上市的抗肿瘤的mTOR抑制剂，用于晚期肾细胞癌的治疗的孤儿药。

肾癌全称肾细胞癌(Renal Cell Carcinoma，RCC)是泌尿系统常见的恶性肿瘤，为泌尿系统中第2位的肿瘤，占所有成人恶性肿瘤的2％～3％。发达国家RCC发病率年均增幅超过3％，我国发病人数也呈逐年上升趋势，在过去的20年间，肾癌发病率以年均约6％的速度递增，20年内累计增长111.72％。大部分四期肾癌患者由于肾癌转移而死于与肾癌相关并发症，中位生存期不足30个月，五年存活患者不足10％。肾癌传统治疗以免疫治疗为主，有效率一直徘徊于10-15％。2005年12月美国FDA批准多靶点酪氨酸酶抑制剂索拉非尼用于肾细胞癌的治疗，并已陆续开发出舒尼替尼和伊马替尼等，但它们的作用靶点多、毒性相对较大，且它们均作用于透明细胞肾癌。目前临床上治疗肾细胞癌一线药物有mTOR抑制剂替西罗莫司、贝伐单抗、索拉非尼、干扰素、白细胞介素-2等5个药物。其中替西罗莫司抑制mTOR激酶后导致血管生长因子(如血管内皮生长因子)水平下降，进而阻止肿瘤新生血管的形成。III期临床试验结果显示，与目前治疗晚期肾癌的唯一药物α-干扰素相比，替西罗莫司可将中位生存期延长3.6个月(增加50％)，又几乎没有明显的毒副作用，明显改善了转移性肾癌的无进展生存期和/或总生存期。因此mTOR抑制剂替西罗莫司是临床上治疗晚期肾癌最新强效、靶点明确、作用效果好、几乎无细胞毒性的靶向药物。

替西罗莫司(temsirolimus，CCI-779)是雷帕霉素C42丙酸酯衍生物，2007年5月美国FDA批准Wyeth公司的替西罗莫司注射剂(商品名：Torisel)用于治疗晚期肾细胞癌，并指定为孤儿药，是第一个抗肿瘤的mTOR抑制剂。

雷帕霉素，又称为西罗莫司，是由吸水链霉菌制得的大环三烯抗生素，它被发现在活体内和活体外均具有抗真菌活性，尤其是抗白色念珠菌[C.Vein等人；J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Sega等人；J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker等人；J.Antibiot.31,539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。另外，雷帕霉素单独(美国专利4,885,171)或与沙培林组合使用(美国专利4,401,653)已表明具有抗肿瘤活性。