[发明专利]一种超顺磁性纳米颗粒及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于纳米技术和生物医学工程技术领域，尤其涉及一种超顺磁性纳米颗粒。

背景技术

磁共振成像(MRI)是利用生物体内不同组织的氢质子表现出不同的核磁共振信号这一特性，利用计算机处理信号并重建图像的一种技术。当正常组织与病变组织的磁共振信号差异不明显时，会造成MRI诊断困难，这时就需要引入磁共振成像造影剂，提高组织对比度。磁共振造影剂可以有效的缩短组织氢质子的横向弛豫时间(T2增强)或纵向弛豫时间(T1增强)，增强图像对比度。通常用纵向弛豫率r1和横向弛豫率r2来表示对比增强的效率。造影剂又可分为正性造影剂(T1造影剂，图像变亮)和负性造影剂(T2造影剂，图像变暗)。

MRI造影剂主要有顺磁性造影剂和超顺磁性造影剂两大类。目前常用的顺磁性造影剂是钆离子的配合物，如二乙二胺醋酸钆(Gd-DTPA)。但这种造影剂静脉注射后会迅速进入细胞间隙，导致成像时间缩短，为保持足够的对比度，需注射较大剂量。另外，由于顺磁性造影剂只适用于增强组织的T1信号，因而用途较为有限。超顺磁性造影剂主要由四氧化三铁(Fe3O4)纳米颗粒构成，不仅可以用于T1信号成像，也可以用于T2信号成像，比顺磁性造影剂具有更强的磁共振增强效果。

作为超顺磁性MRI造影剂的Fe3O4纳米颗粒，其在血液中的分散稳定及循环时间与纳米颗粒的表面结构和性质有关。为了延长纳米颗粒的循环时间，对颗粒表面进行修饰，阻止蛋白吸附是常用的策略，目前通常的技术是采用多糖、聚乙二醇(PEG)和PEG衍生物等高分子来对Fe3O4纳米颗粒表面进行修饰，来延长纳米颗粒的循环时间。中国发明专利CN101474414B公开了一种葡聚糖包裹纳米粒子的制备和应用技术，但是由于葡聚糖的聚合物链上的功能基团是羟基，配位能力差，仅能对纳米颗粒实施物理的包裹作用，难以实现和纳米颗粒表面高密度的化学结合。中国发明专利CN102380109B公开了一种两亲性多糖包裹纳米粒子造影剂的方法，该方法依靠与葡聚糖链段连接的疏水链段对纳米颗粒进行包裹，只能适用于疏水性的纳米颗粒，限制了其应用。中国发明专利CN102218150B公开了一种乳糖化或PEG化葡聚糖修饰纳米Fe3O4造影剂的方法，由于PEG的配位能力差，需要进行羧基化处理，变成其衍生物后才能再包覆到Fe3O4纳米颗粒表面，使得制备过程复杂。目前的技术都不能对修饰的位点进行精确的控制，获得表面致密的结合，往往会造成Fe3O4纳米颗粒水力学尺寸增大或血液循环时间的缩短。因此，有必要发展新的技术解决Fe3O4纳米颗粒表面修饰的问题。

两性离子聚电解质高分子是近年发展起来的一种新型抗吸附材料，按照两性离子在聚合物链上的分布情况，又可以分为聚两性电解质型(polyampholyte)和甜菜碱型两性聚电解质(polybetaine)。Polyampholyte是指聚合物重复单元上带有一个正电荷或一个负电荷，正负电荷重复单元随机或有规分布在主链上。而Polybetaine是指聚合物重复单元上同时具有正电荷和负电荷，正电荷的总量和负电荷的总量总是相等的。美国华盛顿大学的江绍毅课题组报道了采用聚羧酸甜菜碱高分子(pCB)对人血清/血浆中蛋白的抗吸附性能，见参考文献(Langmuir2009,25(19),11911–11916.)，发现具有优异的抗蛋白吸附的性能，但是由于修饰的表面是平板固体表面，尚不能解决纳米颗粒的表面修饰问题。近来研究人员进一步发现，采用高分子修饰纳米颗粒时，高分子修饰的结合位点的密度对修饰的效果有重要的影响，通常结合位点的密度越高，稳定分散及抗蛋白吸附的效果越好，但是由于技术的限制目前很难得到纳米颗粒表面高分子的结合位点高于0.4个位点的修饰，见参考文献(Biomaterials2006,27(6),847–855.)，因而寻找新的表面修饰结构和表面修饰方法，具有重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种超顺磁性纳米颗粒及其制备方法与应用，能对Fe3O4纳米颗粒表面修饰的位点进行精确的控制，获得表面致密的结合，制备所得的两性离子聚电解质高分子修饰的超顺磁性纳米颗粒水力学尺寸一致性好、稳定分散性和抗蛋白吸附的效果优越，作为造影剂使用能延长成像时间，具有良好的成像效果。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种超顺磁性纳米颗粒，包括位于核心的氧化铁纳米颗粒和修饰在氧化铁纳米颗粒表面的两性离子聚电解质高分子，所述两性离子聚电解质高分子与所述氧化铁颗粒表面结合位点的密度高于2个位点/平方纳米。